浅谈白塞氏病及其心血管损害（一）
白塞氏病（Behcet´s Disease，BD）系少见病，与心脏似乎“风马牛不相及”，然近年来临床工作发现，二者常先后或者几乎同时呈现在同一病人身上。给诊断造成困难，甚或 漏诊或误诊。本文作者近日发现1例，阅读大量相关文献，深感有写此综述的必要，以供心血管科以及临床多科室的同仁们参考。
一、流行病学
早在1930－1931年间，Adamantiades描述了3例复发性虹膜炎、眼前房积脓，伴下肢溃疡和血栓性静脉炎的患者，指出这是一个新病种。 1937年土耳其人Beh?et更发表了一篇论文为复发性眼病、皮肤病、以及口腔生殖器溃疡的三联征的患者[1]，后来被称为白塞氏病（BD）。
在发病年龄上，通常在20－40岁之间，而青春期或40岁以后则很少发病。在性别上，两性均可受累。在中东国家，男性更为常见，而北欧和美国女性则更 多[2]。BD在男性患者中病情更为严重。其血管、中枢神经系统和肺部病变等严重并发症也以男性居多。在地里分布上，BD可在世界范围内被看到[3]，但 以地中海以东居多。既往报道土耳其的患病率高达（40－370/100000），伊朗是80/100000，而日本仅为7－8.5/100000；在北 美、北欧、美国、英国和德国则更为少见[4]；我国临床上本病并非罕见，但详细的发病率尚未见确切统计。在疾病的严重程度和器官受累上也因地区而异，例如 土耳其患者的胃肠系统受累率为5％.而日本则为50％。在人类基因上，人类白细胞抗原（HLA）－B51基因被认为在BD发病机制中起着关键作用，其频率 在丝绸之路上的人比世界其他地区的人更高[2]。
二、临床表现与诊断
BD是一种慢性复发性多系统的自身炎症性疾病。主要表现为反复发作的口腔溃疡，生殖器溃疡，皮肤损害，眼部炎症。也可累及胃肠道、关节、中枢神经系统和大血管等。
由于缺乏特异的临床和实验室诊断指标，目前已经提出了几套诊断标准[2]。其中，日本BD委员会的标准（1987，修订2003）包括主要标准：口腔 溃疡、皮肤损害（包括皮下血栓性静脉炎和皮肤过敏）、眼部病变、生殖器溃疡；次要标准：关节炎、胃肠道病变、附睾炎、血管病变、中枢神经系统并发症。明确 诊断需四个主要标准的存在。2005年，27位跨国专家经研究制定了BD国际标准（ICBD）[5]。在ICBD分类中使用6个标准：1）黏膜（口腔和生 殖器）溃疡，2）皮肤（假性毛囊炎，结节性红斑），3）眼部（前或后葡萄膜炎，视网膜血管炎），4）血管并发症，5）血管炎，6）过敏现象（针刺试验阳 性）。在ICBD分类中，生殖器溃疡和眼部病变的诊断价值大于其它，分别给2分，其它4个项目各1分。当患者获得≥3分时BD诊断即可确立。
诊断不确定的因素还包括心脏受累的问题[2]。起源于丝绸之路沿途国家的年轻人如有心脏受损时，即使缺乏如口腔溃疡或针刺试验阳性等主要的经典标准， 也应考虑BD的可能。在这些情况下，需要通过超声心动图、磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）来详细分析心脏和大血管的结构和功能，并进行随 访。
三、病因学和发病机制：
近年来，诸多发现提示BD是一种自身炎症性疾病；而非自身免疫性疾病，它缺乏在经典的自身免疫性疾病中高丙种球蛋白血症和女性优势的特点。BD的真正起病机制尚不清楚，病毒、细菌、遗传、环境、毒物和免疫因素都被认为在其发病机制中起作用[6]。
如前所述，BD在某些民族中更多见，并且具有家族内流行倾向[7]，表明遗传在其发病机制中的作用。HLA的一个亚类HLA－B51已被鉴定是为与 BD关联最强的基因[8]。研究发现肿瘤坏死因子TNF－α－1031C等位基因、IL－23受体基因多态性、细胞因子IL17、IL6等与BD的发病机 制有关[9]。
在BD中，除了遗传易感性外，先天性和获得性免疫系统对环境抗原和自身抗原的反应增加。自身免疫因素也参与了其发病过程，免疫荧光研究显示血管内皮细 胞上有IgM、IgG和β1球蛋白，血清中含有IgD、IgG、IgM、C1、C2、C3、C4和免疫复合物[10]。抗中性粒细胞胞浆抗体和抗心磷脂抗 体的存在BD中已有报道[11]。此外，尚有人认为低维生素D与免疫异常有关并导致BD[12]。
对链球菌属感染的迟发型超敏反应，部分作者认为是诱发BD的重要因素[13]。这些细菌抗原与热休克蛋白（HSP）60/65kDa激活T细胞以促进BD的炎症反应[14]，产生更高数量的白细胞介素（IL）－6和干扰素（IFN）－γ。
BD患者潜在血栓形成的发病机制尚不完全明确。BD患者由于促凝血因子和抗凝因子的失衡而有血栓形成倾向。因子V Leiden可能是BD血栓性事件发生的一个因素[4,15]，其他可能在高凝状态中发挥作用的因素是蛋白C或蛋白S缺乏症、纤溶活性受损、同型半胱氨酸 水平增高，血栓调节蛋白降低，脂蛋白（a）升高，血小板高活性，高血管性血友病因子（vW因子）抗原及抗磷脂抗体的存在。血管炎可导致血小板聚集增强，纤 维蛋白溶解受损导致血栓形成。
众所周知，血小板是止血最重要的成分之一。内皮损伤后血栓形成的第一步是血小板粘附、聚集和活化。血小板平均体积增加（MPV）是血小板功能的标志物。研究显示MPV与BD患者的血栓形成相关[16]。
四、病理组织学
BD的基本病理组织学征象是非特异性血管炎，累及所有大小的动脉和静脉[4]。血管周围炎是BD血管病变的基本部分，血管周围结构是T淋巴细胞介导的 免疫反应的主要靶标[2]。在血管周围可观察到淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞浸润，导致内皮细胞肿胀和纤维蛋白样变性[10]。
静脉和动脉壁病变吸引细胞分裂素和中性粒细胞反应[2]。活化的中性粒细胞通过过量产生超氧阴离子自由基和溶酶体酶而产生破坏性作用。多形核中性粒细 胞的浸润是BD的一个独特的病理特征[4]，由于炎性细胞浸润导致血管壁破坏导致动脉壁弱化和动脉瘤扩张，并最终导致局部血流异常。巨噬细胞在急性心肌梗 死患者栓塞的冠状动脉斑块破裂部位起重要的病理作用[18]。
取决于受血管病变影响的器官，临床上可发生血管、神经或心脏BD病。
五、心血脏损害
心脏受累的比例并不完全清楚，在既往的研究中，见于7－46％的患者[19]。心脏受累是BD中最具威胁生命的并发症之一。心脏受累在BD中也被称为 心脏BD。受损范围几乎是“全心脏”，可能的形式为心内血栓、心内膜炎、心肌炎、心包炎、心内膜心肌纤维化、冠状动脉炎、心肌梗死和瓣膜病等。在Geri 等人的研究中平均年龄为30岁的807例BD患者[20]，发现心脏病的发生率为6％。在心脏病变中包括心包炎（38.5％），心内膜炎（主要是主动脉瓣 关闭不全）（26.9％），心内血栓形成（19.2％），心肌梗死（17.3％），心内膜心肌纤维化（7.7％）和心肌动脉瘤（1.9％）。患者心脏受累 以男性更常见（86.5％ vs 64.9％）。
心包炎是心脏BD最常见的心脏受累类型。临床表现可为急性心包炎、出血性心包填塞、缩窄性心包炎、复发性心包炎，或可仅有心包积液而没有任何症状[21]。
心脏BD的另一个组成部分是心肌病，它可以是缺血性的、非缺血性的或炎症性的。它可能是沉默的，表现为无症状的收缩或舒张功能不全、NT－proBNP值增加[22]，后期逐渐发展为扩张型心肌病并伴有显著的临床表现[23]。
心内膜受累可出现心内膜炎拟似感染性心内膜炎；也可发生主动脉窦瘤，多见于右冠状窦，突向右心房或心室，通常在其破裂后才被诊断。心脏瓣膜受累者罕见，可出现二尖瓣和主动脉瓣脱垂，可伴有瓣膜反流[23]。
心内血栓通常是严重的心脏并发症之一，可能以肺栓塞首发，或可通过未闭的卵圆孔导致矛盾性脑动脉的栓塞[2]。这些血栓主要见于右心室[24]。偏好 于累及右心室的原因目前还不清楚，双心室受累者偶有报道。亦有文献报道BD心内膜炎伴左心房血栓形成拟似黏液瘤者[23]。由于右心血栓在BD中具有高度 特异性，在任何伴有这一发现的患者均应考虑BD诊断的可能性。
冠状动脉疾病（CAD）在BD是罕见的，其发生率为1.5％~5％[4]。它更常见于年龄小于40岁的男性。当冠状动脉受到影响时，有急性冠状动脉综 合征的临床表现[25]，但与动脉硬化的病理不同，冠状动脉病变发生在相对年轻的患者，而与经典的心血管危险因素没有很强的关联。冠状动脉血管病变可能涉 及冠状动脉瘤、狭窄或冠状动脉炎[23]。在BD患者血管造影过程中可见到冠状动脉瘤。这些动脉瘤中的一些是无症状性的[2]。
BD心脏受累可能出现心律失常[23]，如阵发性房性心动过速、室性早搏或传导异常等。左心室巨大室壁瘤是心脏BD的极罕见并发症，目前仅有个案报道 [26]。动脉受累从8％到18％不等[2]。动脉病变包括动脉瘤、闭塞、狭窄和主动脉炎。动脉受累最常见的是动脉瘤和假性动脉瘤形成，狭窄者少见 [10]。动脉受累较静脉少，其中主动脉、颈动脉、髂动脉、股动脉、腘动脉较常受影响，肾动脉者少见；肺动脉亦可受累。
动脉瘤的临床表现取决于病变的分期和病变的解剖部位[4]。主动脉是最常见的受影响的动脉，其次是肺动脉。主动脉瘤通常是假性动脉瘤，通常起源于主动 脉后壁或侧壁上的缺陷，然后延伸到邻近腹膜后间隙。而动脉瘤破裂是其最严重的并发症。BD动脉瘤具有复发倾向是其重要特征之一。BD患者的肺动脉瘤发生率 为1％~10％，是最常见的肺部病变，肺动脉瘤破裂和致命性的大咯血常导致预后不良。颅内动脉瘤在BD中的发生是非常罕见的。最常累及大脑中动脉，蛛网膜 下腔出血是动脉瘤破裂后最常见的表现。
