组织生长因子与肾纤维化的研究进展
肾纤维化是各种肾脏疾病慢性进展直至发生终末期肾病的共同通路，对肾纤维化的研究也就显得非常重要。在肾纤维化过程中，无论是肾小球还是小管间质，结缔组织生长因子（CTGF）都成为各种肾脏病纤维化发展过程中的一个十分重要的标志物、调节物及以后的治疗目标。CTGF功能复杂多样，它参于组织损伤的修复、脏器组织的纤维化、血管形成、细胞存活与凋亡、细胞的黏附、转移及DNA的合成；是其通过与许多的细胞因子、生长因子、黏附分子、受体、环境、机械压力及复杂的信号通路共同完成。David等利用转基因动物模型，对CTGF促纤维化的角色提出了新的问题。
David对动物经过转基因处理后，测得肝、肾、心、肺脏组织中的CCN2都有持继的高表达，而这些动物模型并没有诱发任何脏器的纤维化。同时，他们又对此动物经过链脲霉素来诱导I型糖尿病模型后，测得肾系膜细胞，足细胞都比野生型动物经过链脲霉素来诱导I型糖尿病模型损伤更严重。他们认为CCN2对纤维化病理具有恶化作用。因此，David认为，CCN2驱动纤维化在问题上，要根据具体环境
。
1、CTGF与肾小管上皮细胞
间质纤维化几乎是所有肾脏疾病进展到终末期。肾衰竭的共同病理途径。成纤维母细胞（MFB）来源于肾小管上皮细胞转分化，此种现象被称为上皮细胞-间充质细胞转分化（epi-thelial-mesenchymal
transformation，EMT）。近年研究表明，肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化是肾间质纤维化发生发展的核心环节之一。以前的研究都已经证明了CTGF与肾小管间质纤维化有密切关系，因而CTGF与EMT就有着密不可分的关系，且经证实，CTGF有着明显的促进EMT过程
。
2、各细胞因子对CTGF的调控
CTGWCCN3一NOV／CCN2的负性调节因子
CTGF／CCN2与NOV／CCN3同属CCN蛋白家族；NOV／CCN3（nephro-blastoma-overexpressed）首次是在成髓细胞白血症相关病毒-1诱导禽流感肾母细胞瘤中被发现。随后其他研究人员又发现，NOV／CCN3能够抑制神经胶质瘤细胞和血小板源性生长因子（PDGF）依赖性肾小球细胞增殖。CCN3能够调节细胞因子诱导的促炎症基因VCAM-1的表达。正由于CCN3对内皮细胞的炎症调节具有重要作用，对CCN3表达的控制也将成为对血管炎症的一种治疗前景。CCN3通过下调TGF-B诱导的CCN2的表达，进而抑制I型胶原蛋白合成，进一步缓解或阻缓了肾纤维化的发展。CTGF表达升高已经作为许多疾病进程中的一个病理标志物，但是CTGF瞬间的高表达只能引起一个瞬间的纤维反应。因此，现在对CTGF引起纤维化的研究也深入到他对一些重要信号通路上。
3、CTGF与其他细胞因子
IGH一1是通过高细胞外糖浓度上调的进化的保守转录基因，在HK一2‘肾小管上皮细胞系中，IGH一1的高表达增加了TGF一13诱导CTGF和纤连因子的表达。Murphy等证实在人糖尿病肾病及鼠梗阻型肾病模型中IGH一1都有表达；IGH一1的表达扩大TGF-Bl信号转导，并延长Smad3的磷酸化。Cyr61／CCN1与CTGF／CCN2同属于一个家族；在细菌的诱导下，二者均可在上皮细胞中表达
；二者还同时调节yon
Hippel-Lindau（VHL基因一一种家族性肾癌基因）突变的肾癌细胞的促血管生成活性。Chinta-lapudi等研究认为：（1）在体外实验中，VHL基因突变的肾癌细胞展示出了促血管生成的特征；（2）Cyr61／CCNI与CTGF／CCN2在VHL基因突变的细胞中高表达；（3）CCN因子都有助于肾癌细胞的促血管生成活性；（4）Cyr61／CCN1与CTGF／CCN2在肾癌细胞组织中高表达。
4、CTGF在肾脏的分泌
在各种慢性肾脏病中，尿中CTGF的水平均有升高。如Aalten研究认为在特发性膜性肾病中，尿中CTGF水平的升高预示病人的肾功能在恶化。Cheng等研究发现，无论是在人慢性移植性肾病（CAN）还是在大鼠CAN模型中，在小管间质细胞中，CTGF的表达都是升高的。同时尿中的CTGF水平与正常人或大鼠相比也明显升高。Karin认为肾近端小管功能障碍是尿中的CTGF的分泌的一个主要决定性因素；通过给啮齿动物静脉注射重组CTGF，分析CTGF的分泌情况通过研究认为：（1）血清CTGF由肾小球滤过后，几乎完全被肾近端小管重吸收，只有微小部分由尿排出体外。（2）通过抑制小管重吸，减少肾对CTGF的吸收而增加了尿中CTGF的水平。（3）在肾脏疾病中，尿中CTGF水平的升高与小管功能障碍紧密相关。（4）小管重吸收CTGF是通过巨蛋白（megalin）来完成的
。
5、CTGF在肾纤维化中的治疗
CTGF产生的主要抑制剂有cAMP、霍乱毒素、前列腺素E2、前列环素及其类似物、TNF-α、辛伐他汀和肝素等。FG-3019是CTGF的单克隆抗体。DomhhSfer等
研究了FG一3019对胰腺的肿瘤的生长及转移的抑制 。同时，Aikawa等
也研究了FG一3019在原位胰腺癌小鼠模型中，对肿瘤的生长，转移，血管的形成抑制作用。FG一3019第一阶段的临床试用已经有人做了研究。Adler等在第一阶段临床试验中，研究了FG一3019对糖尿病患者的微量蛋白尿、蛋白尿的治疗效果，同时对药代动力学、剂量递增试验评估安全性都做了观察。试验过程中，存在轻度的不良事件发生，因能被药物处理，而没有中断现象。对糖尿病微量蛋白尿、蛋白尿的治疗均有不同程度的减轻。研究结果显示：FG一3019有微小不良药物反应，但尚可耐受，药物代谢稳定。然而进一步的随机、双盲试验有待进行。
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综述
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焦点事件
