利尿剂治疗肾性水肿的应用进展
利尿剂是治疗各种原因引起的体内钠、水潴留的药物，临床应用十分广泛。利尿剂主要作用于肾脏，促进钠水排泄，从而达到利尿消肿、降低血压和颅内压的目的。因此，利尿剂是治疗肾病、心力衰竭、肝硬化和脑血管意外不可缺少的药物。作为一名临床医师，熟悉利尿剂作用机制，合理正确使用利尿剂是十分必要的。
一、钠、水平衡及其调节
正常成人体内钠含量为55～60mmol/Kg体重，总钠量的 11.2％存在于血浆中。每天盐摄入量为100～250
mmol，相当于钠2.3～5.7g，氯化钠6～15g。正常人每天摄水量1.0～1.5L，体内代谢产生0.5L水，总量1.5～2.0L。机体排泄水份除非显性失水0.5L外，主要经肾脏排泄1.0～1.5L尿液。机体通过控制钠、水的摄入和排泄，维持体液张力在很窄的生理范围内，而肾脏是实现这种调节的最主要效应器官。
钠、水经肾小球滤过后，99％在肾小管重吸收，其中近端小管重吸收占70％，亨利氏襻粗升支占20％，远端小管占5％。机体通过神经体液因子调节钠水平衡。交感神经兴奋引起肾小球动脉收缩，近端小管重吸收钠增加；血管紧张素Ⅱ、醛固酮、加压素和儿茶酚胺引起钠、水潴留；内皮素-1、钠＋/K＋ATP酶抑制剂、前列腺素和心房肽等促进钠的排泄。
二、利尿剂分类及作用机制
利尿剂是容量扩张状态的主要治疗药物，如限盐后，全身浮肿仍持续存在，应使用利尿剂。根据利尿剂作用部位不同，利尿剂分为四大类：
（1）作用于近端小管的利尿剂：如乙酰唑胺，美托拉宗；
（2）襻利尿剂：如呋噻米、托拉噻米；
（3）作用于远曲小管的利尿剂：如噻嗪类、美托拉宗；
（4）作用于集合管的利尿剂：如氨氯吡咪，螺旋内脂。这四类利尿剂作用部位、强度及并发症见表1。
三、机体对利尿剂治疗的反应
利尿剂可引起机体代偿机制，减少肾脏排泄钠、水，导致利尿剂的抵抗和不良作用。
（一）利尿“刹车”现象
在正常人或肾病患者，口服首剂呋噻米可引起6小时利钠利尿。随后18小时又回到服药前水平，在摄钠较多情况下，在每次服呋噻米24小时内即达到平衡，维持原来体重，这称为利尿“刹车”现象。
引起利尿“刹车”现象的机制有：
（1）提供到呋噻米作用部位的NaCl减少；
（2）呋噻米抑制亨利氏襻重吸收NaCl降低；
（3）远端肾小管重吸收NaCl增加。
根据利尿“刹车”现象，临床上使用利尿剂应注意以下几点：
（1）必须限制钠盐摄入：即使服用强效襻利尿剂，为减少利钠后的钠潴留及钠负荷平衡，也应严格限制钠盐；
（2）在长期使用一种利尿剂，其疗效下降，但换用另一种可能有效；
（3）不应突然停用利尿剂，因停用利尿剂后远端肾小管代偿性重吸收钠增加可持续数天；
（4）选择长作用利尿剂，或多次给药方法；持续滴注比一次性大量注射疗效好；
（5）预防或逆转利尿剂诱导的代谢性碱中毒可提高利尿剂疗效。
（二）利尿剂引起的体液因子及神经调节
1、肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）：利尿剂激活RAAS。
2、前列腺素：利尿剂增加前列腺素合成和释放。
3、精氨酸加压素：利尿剂诱导AVP释放。
4、儿茶酚胺和交感神经：利尿剂使交感神经兴奋性和儿茶酚胺释放增加。
5、心房肽（ANP）：利尿剂降低血清ANP浓度。
（三）利尿剂抵抗
利尿剂抵抗是指使用了足量利尿剂，但清除水肿作用仍不强。引起利尿剂抵抗的原因包括诊断不正确，氯化钠和水摄入过多，达到肾小管腔药量不足及肾脏对利尿剂作用反应低下等。利尿剂抵抗的治疗措施包括：
（1）正确选择目标干体重，利尿剂种类和剂量，明确水肿是水钠潴留所致，而不是淋巴和静脉阻塞；
（2）排除病人的不顺应，严重血容量减少或同时使用NSAID药物等情况；
（3）严格限制盐的摄入；
（4）加用氯化钾，纠正代谢性碱中毒；
（5）加用ACEI或作用于其他部位的利尿剂；
（6）持续静脉滴注或超滤。
（四）利尿剂的联合使用
两种同一作用机制的利尿剂联合使用，效果不相加，而不同作用机制的利尿剂疗效相加。联合使用的方式有：襻利尿剂与噻嗪类联合使用，襻利尿剂或噻嗪类与保钾类利尿剂联合使用。
四、利尿剂的副作用
（一）水、电解质异常：细胞外液量减少和氮质血症、低钠血症、低钾血症、高钾血症，低镁血症等。
（二）代谢异常：高钾血症、高脂血症，高尿酸血症。
（三）其他：阳痿、耳毒性、维生素B缺乏，药物过敏等。
五、利尿剂在肾性水肿中的应用
水肿是指人体血管外组织间隙体液积聚的状态，积聚在组织间隙中的液体称水肿液。引起水肿的原因有：
（1）钠和水的异常潴留；
（2）毛细血管滤过压增加；
（3）毛细血管渗透性增加；
（4）血浆胶体渗透压降低；
（5）淋巴回流受阻；
（6）组织压力降低。
临床上全身性水肿的主要病理生理学基础是钠和水的异常潴留。一般先是钠潴留，然后才是水潴留，见于心力衰竭、肝硬化腹水和肾病综合征等疾病。
肾病综合征时，白蛋白从肾脏丢失，肝脏合成不足，最终导致低蛋白血症。血浆胶体渗透压下降，液体进入组织间隙增多，导致充盈不足性水肿。此外，肾脏重吸收钠盐增加，可引起充盈过度性水肿，将充盈不足与充盈过度区分开来，对于理解利尿剂治疗反应是重要的，微小病变患者血浆量收缩，RAA系统活跃。糖尿病和高血压病人血浆容量扩张，RAA系统受到抑制。
肾病综合征水肿治疗主要是降蛋白尿治疗，如使用激素、免疫抑制剂和ACEI、ARO等。对症治疗水肿时，首先限制盐的摄入，需要时选择使用利尿剂。低蛋白血症时，进入血液的速尿不能与白蛋白充分结合，分布容积增大，不能把速尿送至肾脏，由近端肾小管S2段分泌入原尿，另一方面，由于漏入小管液的蛋白增多，蛋白与速尿在肾小管液中结合，使速尿不能发挥利钠利尿作用。其他限制襻利尿剂治疗肾病综合征疗效的机制和解决方法略。
六、肾病综合征水肿治疗方法
肾病综合征水肿根据严重程度，分为轻度、中度、重度及顽固性。
（一）轻度水肿：首先限制食盐摄入，氯化钠3－4g/d；使用弹力袜；一般不单独使用保钾类利尿剂，当高钾血症或GFR<25ml/min时禁用保钾类利尿剂；当GFR>50ml/min可选用双氢克尿噻12.5~50mg/d；GFR<50ml/min时选用呋噻米
（二）中度水肿：严格限制氯化钠摄入，选用呋噻米160～480 mg/d，或托拉噻米40～160 mg/d。
（三）重度水肿：严格限制氯化钠摄入，采用利尿剂联合治疗，呋噻米160～480 mg/d，口服或静注，加双氢克尿噻25～50mg/d，口服；或托拉噻米40～160 mg/d，加双氢克尿噻25～50 mg/d。
（四）顽固性水肿：静脉注呋噻米一次负荷剂量后，持续静脉滴注，20 mg/h；或无盐白蛋白20～50g＋呋噻米120mg静滴；如无效，使用缓慢持续静－静脉超滤。
