两大小鼠模型在免疫治疗领域作为先行军的应用（二）
肿瘤免疫抗体药物研究中的应用
免疫检查点抗体药物能够通过调节免疫系统进行肿瘤治疗，免疫系统人源化小鼠能够提供人体免疫细胞，通过肿瘤移植可以验证和评价单克隆抗体、双特异性抗体及联合用药的药效。PF-05082566（Utomilumab, Pfizer）是一种全人源IgG2，可与人4-1BB的胞外域结合，具有高亲和力和特异性。在临床前研究中，该激动剂抗体证明了其在人PBMC异种移植肿瘤模型中激活NF-jB并诱导下游细胞因子产生、促进白细胞增殖和抑制肿瘤生长的能力[7]。
图4. PF-05082566在体内抑制PC3前列腺肿瘤生长
在血液瘤的临床领域，T细胞淋巴瘤的预后较差，研究者开发了新一代嵌合CCR4抗体（KM2760），改造后具有增强的ADCC活性。并且利用人PBMC重建小鼠模型研究了CCR4抗体针对霍奇淋巴瘤（HL）及肿瘤浸润淋巴细胞的强效ADCC作用，也在体内发现其具有良好的抗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)药效效果。
图5.KM2760在Hu-PBMC CTCL模型体内有良好抗肿瘤活性[8]
此外，免疫系统人源化小鼠模型还可对双特异性抗体进行评价。再生元开发了全人源双特异性抗体REGN1979，能够靶向B细胞标记物CD20和T细胞受体的CD3成分，从而触发B细胞的重定向杀伤。研究者建立了Hu-PBMC
Raji B细胞淋巴瘤模型，使用REGN1979治疗，结果表明在体内有强效抗肿瘤活性。
图6.REGN1979抑制小鼠体内肿瘤生长[9]
虽然免疫系统人源化小鼠模型在部分免疫治疗的研究中取的成功,但由于所用免疫细胞之间的供体差异[10]，人源化小鼠针对免疫检查点抑制剂治疗的反应不尽相同,这与临床上患者对抗PD-1治疗的不同反应率是一致的。因此，人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗中的应用仍然需要进一步的探索和改进。
免疫联合治疗中的应用
免疫检查点肿瘤免疫疗法的成功，让人们对癌症治疗充满信心，但由于药物有效率的问题，科学家们继续开启了联合用药的研究之路。2019年3月美国FDA批准了PD-L1抑制剂
Atezolizumab 联合依托泊苷、卡铂用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗,这标志着免疫治疗进入联合治疗为主的2.0时代。
Suarez等[11]在转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的人源化小鼠模型中使用CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂进行联合治疗。这些靶向人抗碳酸酐酶IX（CAIX）的CAR-T细胞经改造后可分泌人抗PD-L1抗体,阻断PD-1和PD-L1相互作用。与仅使用CAR-T细胞处理组相比,联合免疫检查点阻断方法可有效增强抗肿瘤效力，可观察到PD-1、TIM-3和LAG-3表达降低。Wege等[12]的研究表明，曲妥珠单抗和IL-15联合使用可诱导HER2阳性乳腺肿瘤的消除，但也会导致与T细胞过度活化相关的致命副作用。免疫系统人源化小鼠模型是免疫联合治疗的优质评价模型，展现出更多治疗结果以及副作用预示，为免疫联合治疗方法开发提供更有效的依据。
图7. 分泌PD-L1抗体的CAR-T细胞在人原位ccRCC模型中的抗肿瘤作用
图8.基于人HSC重建的HER2阳性乳腺癌小鼠模型研究IL-15和曲妥珠单抗联合治疗
免疫治疗已经成为目前癌症研究的热门方向,免疫系统人源化小鼠模型是评估新疗法、研究联合治疗方法以及指导个性化免疫治疗的有效工具。展示了更多癌症免疫治疗的基本机制，并且为临床前药效研究提供数据。虽然目前免疫系统人源化小鼠无法全面展示人免疫系统的反应机制，但随着模型的不断优化升级，将成为肿瘤免疫治疗领域不可或缺的重要工具。
参考文献
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