交界可切除的胰腺癌患者经化疗+放疗+免疫治疗后获得R0..
交界可切除的胰腺癌患者经化疗+放疗+免疫治疗后获得R0切除病例分析
胰腺癌患者预后较差，80%以上的患者确诊时无法行根治性手术，而且术后的复发转移率也很高，因此化疗是目前胰腺癌的主要治疗选择。但现有的标准化疗方案带来的获益有限，仍需寻找新的治疗手段。近年来，免疫治疗已在多个瘤种中取得了令人瞩目的成果，然而，胰腺癌免疫抑制性的肿瘤微环境限制了单纯免疫治疗的效果，针对胰腺癌免疫微环境的联合治疗策略，有望提高胰腺癌免疫治疗的效果，为胰腺癌患者带来新的治疗选择。
病例部分
病例来源：南京大学医学院附属鼓楼医院胰腺肿瘤MDT团队提供
基本病史：
患者男性，63岁。2020年6月12日因“上腹部不适半年余”就诊。既往史：陈旧性肺结核、下肢静脉血栓。体格检查：无明显异常。
辅助检查：
肿瘤标志物：CA19-9：85.06U/ml，CA242：17.77U/mL，余（-）。
血常规、生化全套：无明显异常。
腹部B超（2020-06-02）：胰腺体部低回声包块。
腹部增强CT（2020-06-11）：胰体部乏血供占位，胰腺癌可能。
治疗前CT（2020-06-15）：病灶长径：32mm；侵犯门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉；无远处转移。
胰腺穿刺涂片（2020-06-19）：查见癌细胞。
胰腺穿刺组织（2020-06-19）：凝血块内见极少量异型腺上皮细胞，具有中-重度异型性。
诊断：
胰腺癌（胰体部，交界可切除，合并门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉侵犯）
治疗史：
患者于2020-06-23至2020-10-13行AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）化疗联合替雷利珠单抗（百泽安®）治疗4周期。期间于2020-09-07至2020-09-25行胰腺病灶三维适形调强放疗：预防区计划靶区（PTV）：2.0Gy×15f；原发肿瘤计划肿瘤靶区（PGTV）：2.4Gy×15f。客观疗效评估为部分缓解（PR）。治疗后血清CA19-9降至正常范围。
图1 患者病灶治疗前后的CT变化：治疗前肿瘤最大径32mm vs 化疗4周期+放疗1月后肿瘤最大径22mm
图2 患者治疗期间CA19-9变化趋势
患者于2020-11-10行全胰十二指肠切除＋全脾切除＋远端胃切除＋门静脉-肠系膜上静脉切除＋人工血管重建＋区域淋巴结廓清＋胰周神经切除＋营养性空肠造瘘术。
术后病理：（全胰腺、部分胃及十二指肠切除标本）：导管腺癌伴中-重度治疗反应，胶原及退变坏死区域约占80%，残余肿瘤细胞多位于病变周边部，CAP评分：2分；Evans分级：2级。神经（+），脉管（-），切缘（-），淋巴结（0/10）。
分期：ⅡA（yT3，N0，cM0）。
免疫组化：癌细胞表达Ki67（40%+），P16（-），CD56（-），PD-1（淋巴细胞10个/HPF），PD-L1（SP142）（癌细胞1%+，间质免疫细胞2%），CD3（淋巴细胞60个/HPF+），CD8（淋巴细胞25个/HPF+）。
图3 患者术后病理组织免疫组化（CD3、CD8、PD-1）
病例小结：
该患者为胰体部癌，合并门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉侵犯，为交界可切除肿瘤。经化疗、放疗联合替雷利珠单抗免疫治疗后，病灶明显缩小，疗效评价达PR，血清CA19-9降至正常。该患者转化治疗有效，遂进行手术，达到R0切除，术后出现胰瘘，无其他不良反应。术后病理示肿瘤坏死率高达80%，CD3、CD8免疫细胞比例高，PD-1表达高，考虑可能与替雷利珠单抗的使用有关。
专家病例点评
对于潜在可切除的胰腺癌，近年来越来越多的证据支持行术前新辅助治疗。已有多项临床研究报道，交界可切除或者局部晚期患者先行新辅助放化疗后再手术，可以提高转化率，增加行根治性手术的机会，提高R0切除率，减少术后肝转移的风险，延长无病生存期和总生存期。2019年美国哈佛大学的一项研究证实，新辅助化疗+放疗可以使局部晚期胰腺癌受试者的R0切除率达到61%。但是NCCN指南中指出，目前关于新辅助治疗的方案尚缺乏大样本的III期临床研究的数据，所以还没有公认的放化疗方案，因此建议在大型临床医学中心积极开展相应的临床研究。
胰腺癌普遍被认为是免疫治疗不敏感的瘤种，对于非错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）或者非肿瘤突变负荷高（TMB-H）的患者，单用PD-1抗体免疫治疗往往无效。胰腺与十二指肠和胃等空腔脏器毗邻，由于这种解剖结构的特殊性，导致胰腺癌部位无法行大剂量放疗，单纯常规剂量的放疗往往效果不佳。另外胰腺癌丰富的间质又使得化疗药物难以渗透，因此单纯化疗达到PR的也不多。化疗和放疗可以促进肿瘤抗原的释放，改善肿瘤免疫微环境，激活机体免疫反应等，如果将免疫治疗和化疗、放疗等有机组合后则会产生相对较好的结果，在胃癌、肺癌等其它瘤种均已见到相关治疗的报道。
该病例经过化疗联合免疫治疗序贯放疗的新辅助治疗后，病灶缩小达PR，血清肿瘤标记物CA19-9降至正常，之后的手术达到了R0切除。尤其令人感到可喜的是术后病理报告显示肿瘤坏死达到80%以上，更令人感兴趣的是，免疫组化显示CD3、CD8等免疫活性细胞的比例显著增多（与既往未行新辅助治疗的患者的病理相比），考虑这可能是新辅助治疗改善肿瘤微环境，激活免疫反应的一种表现。治疗期间无明显不良反应，患者耐受性良好。这种新辅助治疗的模式值得在胰腺癌的治疗中进一步探索。
总结
胰腺癌也被称为“癌中之王”，中位生存期只有约3-6个月，5年生存期少于5%。化疗仍然是晚期胰腺癌治疗的基石，然而现有标准化疗方案获益有限。免疫治疗为胰腺癌带来了新的希望，但由于胰腺癌免疫抑制性的肿瘤微环境，限制了单纯免疫治疗的效果。近年来研究发现，免疫治疗联合化疗具有协同效应，较单一化疗方案可显著延长患者OS，并且免疫治疗联合放疗也显示出初步疗效。本例患者接受替雷利珠单抗免疫治疗、联合化疗序贯放疗的新辅助治疗后，病灶缩小，手术达到R0切除，疗效喜人。
替雷利珠单抗是由百济神州自主研发的针对PD-1的人源化单克隆抗体，结构上对Fc段进行了独特改造，去除了自身与巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了抗体决定的细胞吞噬（ADCP）效应导致的T细胞消耗。其Fab段与PD-1的亲和力高于同类抗体，发挥强大阻断作用。目前，替雷利珠单抗已获批用于复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或转移性尿路上皮癌，其在胰腺癌中的应用前景值得关注。
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