Nivolumab用于MSI-H转移性结直肠癌显著优于传统治疗
前言:
dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌传统治疗方法疗效欠佳，临床需要更为有效的新治疗方案。研究表明，dMMR/MSI-H结直肠癌患者，由于其错配功能缺失，肿瘤内在突变数目较多，产生了大量的新生抗原，导致大量淋巴细胞浸润到了肿瘤中的微环境之中，所以，以PD-1为代表的免疫拮抗点抑制剂可能会对这部分患者有一定的帮助。
今年6月，Nivolumab（纳武单抗）治疗错配修复缺陷(dMMR)/高微卫星不稳定性(MSI-H)的转移性结直肠癌的CheckMate 142 II期试验结果发表在《The Lancet Oncology》上。结果显示，纳武单抗的疗效优于既往传统治疗，且疗效及疾病控制维持时间持久，不受基因状态及亚组分组因素影响，为这部分患者开启了免疫治疗的全新篇章。
方法:
本研究样本招募于8个国家31个中心，患者每两周接受一次3mg/kg剂量的纳武单抗单药治疗，直至疾病进展，死亡、不可接受的毒副作用，或主动退出及研究终止。纳武单抗的剂量不允许减量，但可以依据药物相关不良反应而停药6周内再次应用。当疾病出现首次进展且肿瘤负荷增加在10%以内时，在患者可以耐受的情况下，研究者可以依据判断而决定患者可以继续应用纳武单抗。
入组标准:
1.18岁以上
2.体力评分0-1分
3.dMMR/MSI-H的转移或复发的肠癌
4.至少接受过一次含氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂或伊立替康的治疗
5.Nivolumab 3mg/kg
6.Q2W
主要终点:
疾病进展
2.死亡
3.不可接受的毒副作用
4.主动退出
5.研究终止
本研究的主要研究终点为研究者依据RECIST1.1标准所评估的客观缓解率，其中包括最佳缓解率，疗效维持时间及完全缓解率。次要研究终点为独立中心评估的客观缓解率，探索性研究终点为纳武单抗的安全性及耐受性，研究者及独立中心评估的无进展生存期，总生存及与PD-L1的表达、纳武单抗疗效及生活质量改变的关联。
结果:
从2014年5月到2016年5月，共招募了74位MSI-H的转移性结直肠癌患者，其中40位(54%)以往接受过三线或以上治疗。有4(5.4%)名患者既往仅接受过辅助治疗而在转移阶段未接受过治疗，29(39%)名患者为BRAF、KRAS野生型，12名(16%)患者为BRAF突变。
截止2017年1月时，仍有36名(49%)患者仍在接受治疗。23名患者获得了客观缓解，51名患者在接受纳武单抗治疗12周时疾病得到了控制。
图1. dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者接受纳武单抗的疗效响应情况。
患者对纳武单抗出现响应的中位时间为2.8个月，疾病缓解及稳定的时间都很持久，仅有3名患者在初始治疗疾病缓解后出现了疾病进展，在研究数据截止时，中位疾病缓解持续时间尚未达到，并且所有疾病得到响应的患者均未发生死亡，有8名患者的疗效维持时间长于1年。当出现了36个疾病进展事件后，本研究的中位无进展生存期为14.3个月，12月无进展生存率为50%，12月总生存率为73%，中位生存期未达到。
图2. 纳武单抗治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的无进展生存期（A）及总生存期（B）
不良反应:
有99%的患者都报告了各种因素导致的不良反应，39%的患者不良反应为1-2级，41%的患者为3级，14%的患者报告的不良反应为4级，5%的患者死于与治疗不相关的原因（一例突然死亡，一例心功能障碍，两例疾病进展）。70%的患者报告了药物相关的副作用，20%的患者不良反应为3或4级，常见的不良反应为脂肪酶、淀粉酶升高。有5名患者由于药物相关的副作用而导致治疗终止，主要原因为ALT升高，结肠炎，十二指肠溃疡，急性肾损伤及胃炎。
讨论:
本项开放式、多中心、Ⅱ期临床研究，纳武单抗用于治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者显示出了令人鼓舞的疗效，并且其疗效横跨各项亚组，患者是否为林奇综合征，BRAF、KRAS基因突变与否，甚至包括PD-L1≥1%或＜1%的患者群体，提示PD-L1的表达并不是纳武单抗治疗这部分患者的疗效预测因素。并且，本研究观察到BRAF突变的患者群体中，客观有效率可达到25%，要高于既往研究报道的化疗（小于10%）、靶向治疗（BRAF、EGFR或MEK抑制剂，10-16%）。所以，本研究较为意外的发现纳武单抗针对肠癌中BRAF突变预后较差的群体有较好的治疗效果。并且，本研究的生存曲线、无进展生存期曲线都出现了平台期，截止数据发表时，中位生存期尚未达到。本研究中，纳武单抗可以改善患者的生活质量并可以很好的为患者耐受，常见的严重不良反应为脂肪酶、淀粉酶升高，与既往实体瘤研究中一致。由于结直肠癌发病年龄普遍较大，但dMMR/MSI-H患者群体年纪较轻，本研究为这部分患者提供了很好的数据及证据支持。总而言之，本研究对dMMR/MSI-H患者，这一既往疗效不佳、预后较差的群体提供了崭新的治疗方式。
PD-1获益人群筛选
作为预测PD-1获益的生物标志物之一，MSI的检测对临床试验的研究和药物的使用均具有指导意义。本研究中肿瘤的MSI状态由中心实验室应用PCR方法检测新鲜活检组织中微卫星稳定的标志物阳性数量来判定。阅微基因提供的肿瘤细胞微卫星不稳定性(MSI)检测及试剂盒，不仅在新版NCI所推荐的五个单核苷酸位点基础上多了一个单核苷酸位点，还增加了两个五核苷酸位点和性别位点，用于排除污染，提高准确性。
参考文献：
Lancet Oncol. 2017 Jul 19. pii: S1470-2045(17)30422-9.
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