MSX3 驱动小胶质细胞M1-M2极化促进脱髓鞘疾病中髓鞘再生
最新一期国际一流学术期刊《Journal of Neuroscience》杂志以论著形式发表了第二军医大学神经生物学教研室的研究人员在多发性硬化症方面的研究论文，报道了该课题组发现一种同源盒基因 （MSX3），调控小胶质细胞活化状态，促进少突胶质细胞存活、分化和神经突起生长，缓解脱髓鞘病情进展，并促进中枢神经系统的再髓鞘化进程。第二军医大学神经生物学教研室的俞仲望博士是本文的第一作者, 曹莉教授和何成教授为共同通讯作者。
背景介绍
多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统白质脱髓鞘和神经退行性变为主要病理特点的神经免疫性疾病和神经退行性疾病，是青壮年致残率最高的非创伤性神经疾病。目前机制不清，不能治愈。每年治疗花费数百亿美元以上。多发性硬化治疗的一大难点是阻止神经退变并促进脱髓鞘部位神经的再髓鞘。小胶质细胞作为中枢神经系统的三种胶质细胞之一和唯一的免疫细胞，对内外源性刺激反应迅速敏感，被认为是监控中枢神经系统稳态的 “哨兵”和 “冲锋队”，与MS的病变密切相关。研究发现不同极化状态下的小胶质细胞发挥不同甚至截然相反的作用。调控小胶质细胞，促进再髓鞘化，是MS的一个潜在治疗策略。同源盒基因家族包括MSX1、MSX2、MSX3，主要表达于神经管，起调控神经发育的作用。目前关于MSX3在小胶质细胞和神经疾病中的作用还没有任何相关研究。
结果分析
该课题组研究人员利用转录组芯片（课题相关服务由上海伯豪生物技术有限公司提供），结合分子生物学技术，首次发现了一个介导小胶质细胞特定极化的同源盒基因——MSX3。研究发现MSX3在多发性硬化模型小鼠病变过程中存在差异表达，并与小胶质细胞M2型极化同步。在体外和整体动物实验中，上调小胶质细胞中MSX3水平，驱动小胶质细胞M2极化，抑制病灶局部炎细胞浸润和脱髓鞘反应，并通过上调activin-A和IGF-1分泌，发挥神经保护和促进髓鞘再生的作用。进一步利用染色质免疫共沉淀技术，在全基因组范围内筛选MSX3的相互结合分子，鉴定出MSX3通过结合JAK3、PPARγ和 STAT6的3’ UTR区，激活小胶质细胞JAK3-STAT6和PPARγ信号通路，从而促进M2极化。更有意思的是，过表达MSX3的人源性小胶质细胞同样呈现M2表型，并缓解脱髓鞘的病情进展。上述研究结果表明，MSX3作为激活小胶质细胞M2信号通路的重要环节， 决定小胶质细胞M1-M2极化方向，可作为MS治疗的潜在靶点。
该研究论文被评为该期《Journal of Neuroscience》的亮点文章。同期该杂志还专门配发杂志特约编辑Teresa Esch 的评论文章，认为：该研究探明了MSX3在驱动小胶质细胞M2型极化中的核心地位，并进一步明确了M2型小胶质细胞在促进多发性硬化疾病缓解中的治疗价值。上调成年中枢神经系统中MSX3水平有望成为治疗包括多发性硬化在内的脱髓鞘疾病中极有价值的治疗策略。
