蛋白GDF15在抵抗肥胖等疾病中功能多多
最近，生长分化因子-15（GDF15）因具有强有力的肥胖治疗潜力吸引众人的目光，其实GDF15在多种疾病中起着重要的作用。为此，小编针对这方面近期取得的进展进行一篇梳理，以飨读者。
1.Nature：重磅！揭示控制体重的GDF15信号通路，有望治疗肥胖和恶病质
doi:10.1038/nature24042
图片来自NGM生物制药公司。
在一项新的研究中，来自美国NGM生物制药公司（NGM Biopharmaceuticals）、XTAL生物结构公司（XTAL Biostructures）和默克研究实验室（Merck Research Labs）的研究人员深刻地揭示出一种鲜为人知的人体激素在调节体重中发挥的作用。这种被称作生长与分化因子15（Growth and Differentiation Factor 15, GDF15）的激素通常仅当身体经历急性或长期的应激（包括接触损伤组织的有毒物质，如化疗药物，或者在肥胖或癌症等慢性疾病期间）时才有活性。因此GDF15通路有望让人们开发出潜在治疗过度肥胖和体重不足相关疾病的药物。相关研究结果于2017年9月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15”。
这项研究揭示了与这种激素和它的受体相关的重要分子生物学特征和机制，包括这种激素与它的受体形成的复合物的晶体结构。基于这些临床前发现，这些研究人员正在推进多种候选药物，包括NGM386。NGM386是一种经过优化的GDF15变体，可激活它的同源受体，即GDNF受体α样蛋白（GDNF Receptor Alpha-like, GFRAL），有潜力治疗肥胖。肥胖是一种日益流行的流行病，据估计在美国影响着7800万成年人。
NGM生物制药公司也正在开发NGM120，它是GFRAL蛋白的一种单克隆抗体拮抗剂，有潜力治疗恶病质（cachexia）。恶病质是一种极端的减轻体重方式，超过半数的癌症患者接受化疗之后会加剧体重减轻，而这通常是导致死亡的直接原因。
这项研究证实结合到GFRAL蛋白上的GDF15是保护小鼠在代谢应激条件下免受体重增加所必需的，也是触发接受化疗的小鼠体重过度减轻所必需的。它也证实了GFRAL蛋白与位于仅存在于脑干中的神经元表面上的受体酪氨酸激酶RET形成一种复合物，而且这些神经元成为调节身体体重的“紧急回路（emergency circuit）”的一部分。这种处于大脑深处的紧急回路位于通常与体重控制相关的那些区域之外。在此之前，能够激活这种回路的循环分子的身份仍然是未知的。通过结合到GFRAL蛋白上和活化RET，GDF15扳动这种回路上的开关，从而导致厌食和体重减少。
2.Diabetes Care：“神药”二甲双胍使用与GDF15有关
doi:10.2337/dc16-1682
2016年12月14日，发表在Diabetes Care杂志上题为“Growth Differentiation Factor 15 as a Novel Biomarker for Metformin”的研究中，科学家们发现了二甲双胍使用和剂量的新型生物标志物——GDF15（The growth differentiation factor 15）。加拿大麦克马斯特大学的Hertzel C. Gerstein博士是这一研究的通讯作者兼第一作者。
具体来说，为了鉴定与二甲双胍剂量或使用相关的标志物，研究小组评估了参与者237种血清生物标志物。这些参与者来自一个名为“Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention”（ORIGIN） 的试验，8401人中有2317人服用二甲双胍。
最终，研究人员发现，GDF15与二甲双胍密切相关。GDF15水平每增加一个标准差，二甲双胍使用的几率就会从3.73增加到3.94。他们在论文中写道，GDF15水平是患有血糖代谢障碍的人二甲双胍使用的生物标志物，且它的浓度反应了二甲双胍的剂量。二甲双胍作用机制及其对多种其它疾病的影响是目前研究的热点方向之一。新型生物标志物的发现将为这些研究提供新的工具。
3.Sci Rep：GDF15或可用于大块骨缺损的修复
doi:10.1038/s41598-017-09210-4
大块骨缺损的修复仍然是目前临床上外科医生面临的一大挑战，采用组织工程学的方法进行修复是一种很有前途的方法。然而，其效果受到支架中部区域延迟血管化的限制。
本研究中，研究人员发现GDF15可增强细胞周期蛋白D1和E的表达，诱导Rb磷酸化和E2F-1核转位，并可增加人脐静脉内皮细胞增殖。此外，研究人员还发现，在人工诱导血管生成部位GDF15可促进功能性血管的形成，并显著提高颅骨缺损关键修复面积。
4.Sci Rep：血浆GDF15水平与精神疾病严重程度呈负相关！
doi:10.1038/s41598-017-07503-2
近日，Scientific reports 杂志上发表了一篇研究文章，在该研究中，研究人员测量了120例精神病患者血浆中GDF15的水平，并与120例年龄和性别相匹配的健康对照者进行比较。在病人队列中，研究人员评估了GDF15水平与年龄、性别、生活方式因素、C-反应蛋白水平、精神疾病的严重程度以及代谢紊乱之间的相关性。
研究人员发现精神疾病患者与对照组相比GDF15水平有所升高（精神疾病患者GDF15水平中位数为744毫微克/毫升，对照者中位数为
516毫微克/毫升，P＜0.001）。在精神疾病患者的队列中，调整了年龄、代谢健康和生活方式等因素后，GDF15水平与精神疾病的严重程度呈负相关（β=0.218，P=0.012）。而相比于健康对照者，精神疾病患者GDF15水平显著升高，并且精神疾病的严重程度与GDF15水平之间呈负相关性。
该研究的结果表明抗炎的GDF15减少介导了严重的精神疾病。但需要在更大的队列研究中进行重复，以评估GDF15在精神疾病中作为评估预后生物标志物的潜在作用。
5.Liver Int：生长分化因子15预测NAFLD患者进展期肝纤维化
doi:10.1111/liv.13587
本研究旨在探究生长分化因子15(GDF15)能否独立于胰岛素抵抗，影响非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)组织学严重程度。在经肝组织活检验证的NAFLD队列，研究者使用酶联免疫吸附方法检测血清GDF15水平。
研究结果表明，在190例患者中（平均年龄为53±14岁，男性为52.1%），72例患者(男性， 65.3%)经肝组织活检确定为非酒精性脂肪性肝病(NAFL)患者，78例(男性， 44.9%)患者经肝组织活检确定为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者。NASH患者的GDF15水平明显高于对照组(P = 0.010)或NAFL患者(P = 0.001)。进展期肝纤维化患者（≥F3）其血清GDF15水平显著高于其他患者（F0-2，P<0.001）。在NAFLD患者中，在没有纳入NASH风险的情况下，即使调整年龄、性别、体重指数、吸烟状况、高血压、糖尿病、天冬氨酸转氨酶、血小板、白蛋白、胰岛素抵抗和低骨骼肌质量等因素(优势比，4.27；95%置信区间，1.04 -17.63)，GDF15水平最高的四分之一仍与进展期肝纤维化显著相关。GDF15水平与肝硬度呈显著正相关(Spearman's rho， 0.525； P < 0.001)。棕榈酸酯治疗显著提高了Kupffer细胞 GDF15 mRNA的表达水平，然而，肝细胞的表达水平并未显著增加。GDF15治疗导致LX-2细胞 a-平滑肌肌动蛋白，I型胶原，磷酸化水平的Smad2和Smad3表达增加。
6.NEJM & Nat Med：减肥药研发获重大突破，三家制药巨头同时发现有效治疗肥胖的作用靶点
doi:10.1038/nm.4392； doi:10.1038/nm.4393； doi:10.1038/nm.4394； doi:10.1056/NEJMc1701944
科学家们最早在晚期前列腺癌患者中观察到，患者体重减轻与血清中GDF15水平升高相关，由此提出了GDF15与体重调节之间的联系。在动物模型中科学家们发现，GDF15的过度表达会导致出现体瘦、摄食量减少以及代谢指数改善等现象。这也让GDF15成为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在希望。
近期，《自然医学》同时刊登了来自诺和诺德（NVO）、礼来（LLY）、强生（JNJ）三家制药巨头研究人员的三篇独立文章，明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。试验过程中研究人员敲低GFRAL表达或阻断GFRAL与GDF15相互作用，会导致进食增多和体重增加，以及葡萄糖耐量异常。
这三项研究，均是首次揭示GDF15介导体重减轻的生理和细胞机制，并证明GFRAL的缺陷不利于GDF15介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。
研究人员表示，GFRAL作为GDF15受体的确定，将推动这一领域的工作进展，包括靶向增强该途径的方法。在小鼠及灵长类动物中对GDF15-GFRAL信号通路的发现，将很快应用于临床研究，以充分评估其治理肥胖的巨大潜力。
7.JASN：生长分化因子-15和CKD进展风险
doi:10.1681/ASN.2016080919
生长分化因子-15（GDF-15）是转化生长因子（TGF）-β细胞因子超家族的一个成员，其在组织中广泛表达，可能对组织损伤有反应而被诱导。GDF-15水平的升高可能是参与CKD患者肾功能损伤的新途径。在临床表型和资源库（C-PROBE）研究和西雅图肾脏研究（SKS）的参与者中，研究人员检测了肾脏组织中的GDF15 mRNA表达是否与循环中GDF-15水平相关，并且循环中GDF-15水平的升高是否与肾功能下降有关。
在配对样本的来自于C-PROBE研究的24例CKD患者中，循环中GDF-15水平与肾脏组织内GDF15转录水平显著相关（r=0.54，P=0.01）。在224例C-PROBE研究与297例SKS研究的受试者中，分别有72例（32.1%）和94例（32%）达到了复合终点，在中位数为1.8年和2年的随访中分别有eGFR下降30%或进展到终末期肾病。
在多变量模型中，调整了潜在的混杂因素后，GDF-15水平每增加一倍在C-PROBE研究和SKS研究肾脏疾病发生进展的风险分别增加了72%（95%可信区间为1.21-4.45；P=0.003）和65%（95%可信区间为1.08-2.50；P=0.02）。
8.ASCO2014：GDF15为口腔鳞癌化疗预后的一种生物标志物
新闻来源：GDF15 as a potential predictive biomarker for TPF induction chemotherapy in oral squamous cell carcinoma. (Abstract 6037)
在一项对诱导化学疗法(包括多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶(TPF))进行的前瞻性、随机III期试验中，对 256例接受治疗的230例OSCC患者的治疗前活检标本进行GDF15免疫组化染色评估；使用体外和体内OSCC模型，对GDF15干预与细胞增殖、迁移、侵袭、集落形成和致瘤性之间的关系进行分析。
GDF15低表达预示着OSCC患者的生存期较好，特别是总生存期(P = 0.049，HR=0.597)和无远处转移生存期(P = 0.031，HR=0.562)。与GDF15高表达相比，GDF15低表达还预示着患者对TPF诱导化学疗法的临床反应较好(P=0.004)。 OSCC 中GDF15表达的降低可使AKT和ERK1/2的磷酸化作用增强，从而对细胞增殖、迁移、侵袭和集落形成以及肿瘤发生起到显著的抑制作用(P<0.05)。同样，GDF15过表达可通过降低AKT和ERK1/2的磷酸化作用，显著促进细胞增殖、迁移、侵袭和集落形成(p <0.05)。
GDF15表达可作为口腔鳞状细胞癌的一种预后生物标志物。GDF15的低表达水平预示着口腔鳞癌患者对TPF诱导化学疗法的临床缓解率较高。 GDF15可通过OSCC患者中的AKT和ERK1/2磷酸化作用促进肿瘤的发生和进展。
9.J Clin Periodontol：心肌梗死患者唾液及血清相关生物标志物水平
doi:10.1111/jcpe.12740
目的：研究唾液中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和生长分化因子-15（GDF-15）的心肌标志物与心肌梗死（MI）和牙周状态的关系，并研究唾液和血清心肌标志物之间的关系。
材料和方法：将200名心肌梗死患者纳入冠心病监护，200名健康人作为对照。在患者心肌梗死后的6-10周进行口腔检查和血液，唾液样本的采集，并在此之后对照组进行相似处理。分析方法：ARCHITECT i4000SR，Immulite 2000 XPi或ELISA。
结果：患者平均年龄为62±8岁， 84％为男性。总探诊深度，纤维蛋白原，白细胞计数和HbA1c均高于对照组。 GDF-15水平与两组中大部分临床参数相关。血清和唾液的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C或GDF-15的水平之间没有发现相关性。
10.JAHA：ACS患者生长分化因子15水平与大出血风险增加相关！
doi:10.1161/JAHA.117.005580
双重抗血小板治疗的急性冠脉综合征（ACSs）患者初次就诊时测量的生长分化因子15（GDF-15）水平与大出血相关。然而后续测量是否会提供额外的信息尚不明确。近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员旨在探讨ACS后1个月测得的GDF-15是否会比基础GDF-15提供了额外的信息来评估大出血的风险。
研究人员测量了4049例参加血小板抑制和患者结局（PLATO）试验的患者在ACS后基础和1个月后的GDF-15水平。研究人员采用多变量Cox模型来评估1个月后GDF-15水平和非冠状动脉旁路移植术相关大出血之间的相关性，调整了基础GDF-15水平、年龄、贫血、肾功能受损、胃肠道出血病史和性别。
研究人员发现1个月后升高的GDF-15（＞1800ng/L）与非冠状动脉旁路移植术相关的大出血风险增加相关（3.9% vs. 1.2%；风险比为3.38；95%可信区间为1.89-6.06），独立于基础GDF-15。基础GDF-15升高的患者和1个月后GDF-15水平没有升高的患者与在两次测量均没有升高的患者相比有类似的风险。
由此可见，ACS发生后1个月的GDF-15与双重抗血小板治疗期间出血的风险相关，并且可以提供了基础GDF-15水平额外的关于出血风险的信息。因此，GDF-15水平可作为ACS后患者长期抗血栓治疗决策支持。
11.EHJ：GDF-15对GRACE风险校正能提高对非ST段压低急性冠脉综合征的预测价值
doi:10.1093/eurheartj/ehr444
德国学者的一项研究表明，入院时生长分化因子15（GDF-15）单次测定可显著增强急性冠脉事件注册（GRACE）评分的预测价值。论文于2011年12月23日在线发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）。
GRACE是一项经验证的非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）评分系统。此项研究共纳入1122例NSTE-ACS患者，并在其入院时确定了GRACE评分、GDF-15和N末端前B型利钠肽（NT -proBNP）。主要终点为6个月全因死亡率或非致死性心肌梗死（MI）。在推导人群（754例；66例出现主要终点）中制定统计算法，并将其应用于验证人群（368例；33例）。
结果显示，在验证人群中，利用GDF-15对GRACE风险估计进行校正可使受试者工作特征曲线（AUC）下面积由0.79升高至 0.85（P<0.001）。鉴别力改善由鉴别力综合改善（IDI）0.055被加以证实。净31%的无事件患者被重新分类为低危，净27%的伴事件患者被重新分类为高危，从而使净分类改善达到0.58（P=0.002）。将NT-proBNP添加至GRACE评分中可产生相似的鉴别力和重新分类改善。将GDF-15添加至包含NT-proBNP和GRACE的模型中可进一步改善模型效能。
