国自然之三临床疾病基础研究课题；细胞模型及检测指标
上回我们说到，临床基础研究课题，创新点在基因时研究内容该如何设计。三大块，临床相关性（A-C），功能（A-D），机制（A-B）。从而验证我们的假设“A基因通过调控B机制在C疾病中发挥D功能”。
遗留了一个问题，细胞模型（动物模型）和检测指标如何选择。机制的严谨性（深度）和热度（机制细分方向）是课题研究水平的地方，上回都没有说要单独出来聊聊。独独把细胞模型和检测指标拿出来了，为啥呢。因为这个是评估课题科学性的地方。
疾病研究历史中，按照现在科学研究的要求，越细越好，一旦疾病临床表现确定到是哪个器官组织出问题，我们就往器官组织里面去找原因了。器官组织的最小功能单位是细胞。那么就问，是什么细胞与正常细胞不一样，从而导致器官组织有问题，最终出现临床表现的。这里的不一样就是病理改变，医院里病理科和检验科天天做。（想把宝图拿出来，担心大家审美疲劳，就不拿了。不清楚的筒子，移步前文参考。）
在细胞层面，我们要考虑3个问题，1、谁。2、怎么与正常不同（病理改变-检测指标）。3、我能做吗（可行性）。前面两个是科学性评估，后一个跟我们一辈子的科学生涯相关。
1、谁
挖一块疾病组织，问，这里面是只有一类细胞，还是多类细胞呀。大家不要认为这个问题很幼稚。N多年前，不少科学家默认肿瘤是均一组织，现在大家知道了，肿瘤是异质性的。
我想，如果您能从第一篇国自然文章看到这一篇，那您的答案肯定是多类。那么再问一个问题，我的课题设计中是写多类还是一类呢。
如果您的答案是写多类，那么返回意见往往是，课题设计不聚集。因为我们在细胞上的实验，是为了验证我们研究的A基因或药物，是否能够在细胞上导致病理改变，或起到缓解病理改变的作用。同一个基因，在不同的细胞类型中，功能可能是不同的，机理也可能是不同的。现在的课题看的是深度，而不是广度。现在的研究，一般都是聚集于一点，深挖。越深越好。
不知道是否有筒子反对这个观点。因为，现在肿瘤治疗领域，CART很热门，CART研究如果您还是涉及一类细胞，就错了。为啥呢。因为这类研究是研究免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，研究的是两类细胞间的关系（免疫细胞其实不是一类细胞，做免疫细胞的必须明确是哪类免疫细胞）。研究细胞间关系的课题，关系涉及的细胞类型，都要设计进来。
前几年，不少人栽跟头的地方是，应该只放一类细胞，放了多类。这几年，研究关系的课题多了，不少人设计中却只放了一类细胞的设计。
大家设计课题时，问问自己，我研究的是A基因或药物在一类细胞中的功能，还是细胞间关系中发挥功能。细胞模型是谁。
2、怎么与正常不同（病理改变-检测指标）
这个地方其实就是我们实验的检测指标了。我采用什么指标证明我研究的基因或药物在病理细胞中发挥了与疾病相关的功能。
比如我做癫痫研究，癫痫的发病器官和组织是脑部脑组织。细胞是脑神经元。OK，我的设计是，“把我假设与癫痫相关的基因，在脑神经元中干扰或过表达后，检测MTT生长曲线，流式检测周期改变，流式检测凋亡改变”。这个设计OK吗，我们平时看文章，很多文章里面都在这么做。评估所设计的检测指标是否OK，科学性评估的依据是，这些检测指标是否为临床上这类细胞的病理改变。也就是临床病人的这类细胞是否发生这个改变。癫痫，病人的脑神经元与正常人脑神经元的不同之一是异常放电。异常放电，在细胞上，我们应该做的是电生理检测。
这个点上，“实验方法不合理”这类返回意见就是在说这个。“实验方法缺乏新意”很多老师看到这个返回意见，认为是要设计点新的实验。其实这个点是在说，您用的实验，是现在大家都在做的吗。用已经过时的方法也可以，但现在大家常用的方法您必须得有。
细胞模型和检测指标，这个地方到底怎么评估，我们下回分解。
3、我能做吗（可行性）
季博说，这个点跟我们一辈子的科研生涯相关。这不是吓唬您。科研生涯中，拿课题经费很重要，但更重要的是，我把课题做出来了，发表了高分SCI文章，让大家都认可我的科研能力，然后顺利的拿到下一个课题，有经费了继续研究。良性循环。
如果课题设计中，细胞很难操作，实验很难养。一审专家都会去看申请人背景介绍，看发表过啥文章。如果发表的文章用过这个细胞，做过这些实验。那么您完成本项目是有可行性的。（现在说，申请国自然必须要有好的SCI文章，这些文章其实就是来证明申请人有科研能力，能够完成本项目研究。）
国自然标书模板中，必须介绍申请人曾经承担过什么项目，结题什么情况。如果我拿到了，但细胞难搞，实验难做，没发什么好文章。哪，凭什么说服专家，现在申请的这个项目我会好好做，会出好成果呢。
一旦拿不到下一个课题经费，后续科研怎么做呢。除非您认识扎克伯格，不差钱。不过，可行性有问题的项目，哪怕再美好，估计他也不会投经费吧。
总结下，临床疾病基础研究课题设计第一步
1、确定临床问题研究的细胞模型（动物模型）。
2、确定评估基因或药物功能的检测指标。
3、评估课题组可行性。
PS：希望和季博在学习、实验上有更多交流的朋友们，可以关注吉凯基因微信并回复“季博”两个字。
