DNMT3A突变与急性髓性白血病患者预后不良相关
临床发现大多数急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者预后不良，但其遗传因素目前尚不清楚，近期华盛顿大学一项研究证实一个特异基因的突变可影响AML的治疗预后，为快速推动AML患者个体化治疗，并为治疗药物的开发提供了一个新的分子靶点。
研究者对一个正常核型AML患者进行了大规模并行DNA测序，发现细胞基因组中一种编码DNA甲基转移酶的基因DNA甲基转移酶3A(DNA-methyltransferase 3A，DNMT3A)单基因突变与大量AML患者的治疗失败有关。接着研究人员利用靶DNA序列对另外280位初发AML患者的DNMTA3基因外显子进行了测序，筛选出与疾病相关的基因的复发突变（recurring mutations）。
结果显示，281位患者中共有62人（22.1%）出现了可能影响翻译的DNMT3A突变。研究者筛选出37位患者中出现的可能影响氨基酸R882的最常见的18种不同的错义突变，同时确定了6个移码突变、6个无义突变、3个剪接位点突变以及包括DNMT3A的1.5Mbp的碱基缺失。这些突变在中等治疗失败风险的患者中高度富集（33.7%），而有利治疗失败风险的79例患者均未出现这些突变（p<0.001）。与无DNMT3A突变的患者相比，DNMT3A突变的患者生存期中位数显著缩短（41.1月 vs 12.3月，P<0.001）。DNMT3A突变与中等治疗失败风险的患者预后不良相关，Cox风险比例分析显示，除去年龄的影响，上述突变与预后不良独立相关。临床数据也显示，对于DNMT3A突变患者来说，化疗并不是最好的治疗选择，直接进行骨髓移植或更敏感的化疗或许将会是更积极有效的治疗方法。
此项研究提示，DNMT3A突变是中等治疗失败风险的初发AML患者的高度复发突变，且与预后不良独立相关。此研究凸显了癌症基因组综合分析的效力，也可能为AML的治疗带来快速改变，医生可通过对患者进行这些突变筛查来调整治疗策略。（编译：李晓晨）
参考文献：《New England Journal of Medicine》2010;363:2424-2433
