揭示衰老相关克隆性造血分子的机制——DNMT3A突变
克隆性造血属于血液肿瘤的癌前病变状态，越来越多的研究发现，克隆性造血会随着个体的衰老而不断加剧，因而也被称为衰老相关克隆性造血。克隆性造血的个体发生白血病的风险较正常人增加了10倍，并出现髓系细胞分化偏向性，从而导致系统性慢性炎症，进而使得炎症相关疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死以及中风的发生率提高了约1倍[1-3]。而全身性的慢性炎症反过来加剧克隆性造血的进展，从而形成一个恶性循环（图1）。
克隆性造血发生率随着年龄增大而增加，并伴随着很多关键基因的突变，其中DNMT3A在多个研究中都显示为突变频率最高的基因[4]。DNMT3A可测到的突变位点多达190个，其中R882位点突变在克隆性造血个体中占17%，在急性髓系白血病（AML）个体中占比高达50%[5]。由于克隆性造血为白血病的癌前病变状态，由此说明携带R882突变的克隆性造血患者更容易转化为白血病[6,7]。那么，DNMT3A突变频率随着衰老不断增加的分子机制尚不明确。
图1 克隆性造血、慢性炎症和心管疾病之间的联系
2022年2月，清华大学药学院王建伟团队在药学专业期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》发表题为“Aging-elevated inflammation promotes DNMT3A R878H-driven clonal hematopoiesis”的研究论文。王建伟实验室2017级博士研究生廖敏为这篇文章的独立第一作者，王建伟研究员和浙江大学第一附属医院的姜虹博士为共同通讯作者，这项研究发现炎症衰老环境下DNMT3A R878H（人类等位基因：DNMT3A R882H）细胞中细胞程序性坏死信号传导受到损害，R878H HSC重建血液系统能力增强，从而促进衰老骨髓中R878H驱动的克隆造血，增加血液系统疾病发生风险。
