小野制药BTK抑制剂tirabrutinib有望治疗2种惰性淋巴瘤！
小野制药（Ono Pharmaceutical）近日宣布，已在日本提交BTK抑制剂tirabrutinib hydrochloride（ONO-4059，tirabrutinib）用于治疗华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）和淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）和制造和营销申请。今年8月底，小野制药还在日本提交了该药治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的制造和销售申请。
WM和LPL申请基于一项多中心、开放标签、非对照II期研究（ONO-4059-05）的结果。该研究共入组了27例既往未接受治疗的复发性或难治性WM和LPL患者中的疗效和安全性，研究中tirabrutinib每日口服一次。今年11月19日，日本卫生劳动福利部（MHLW）已授予tirabrutinib治疗WM和LPL的孤儿药资格。
PCNSL申请基于一项多中心、开放标签、非对照I/II期研究（ONO-4059-02）的结果。该研究共入组了44例复发性或难治性PCNSL患者，研究中tirabrutinib每日口服一次。今年8月20日，日本卫生劳动福利部（MHLW）已授予tirabrutinib治疗PCNSL的孤儿药资格。
WM和LPL一类恶性淋巴瘤，被归类为“惰性淋巴瘤”，意为疾病进展相对缓慢。据估计，在日本，每年约有230例LPL新病例。WM和LPL通常生长和扩散缓慢，中位生存期超过5年，但这些疾病难以治疗，采用现有疗法不能治愈。在日本，未经治疗的复发性或难治性患者尚未制定标准治疗方案。因此，对这些患者群体来说，迫切需要新的治疗方案。
PCNSL则是B淋巴细胞来源的一种恶性神经性淋巴瘤，病变通常局限于脑、脊髓和(或)眼睛，很少在中枢神经系统（CNS）外扩散。PCNSL患者的体征和症状因病变部位而异，包括局部神经病、神经精神症状、与颅内压升高相关的症状、癫痫、眼部症状、头痛、运动困难、颅神经病和神经根病。目前，未经治疗的PCNSL患者接受大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗，随后接受全脑放射治疗，其中部分患者获得长期缓解，但许多患者会复发。还有一些难治性患者对最初的治疗没有反应。对于复发性或难治性PCNSL患者，尚未建立标准治疗方案，治疗选择也非常有限。因此，对于复发性或难治性PCNSL患者，迫切需要新的治疗方案。
tirabrutinib分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）
tirabrutinib由小野制药发现和开发，这是一种高度选择性、口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在日本开发用于B细胞肿瘤和自身免疫性疾病患者的治疗。B细胞受体（BCR）信号在B细胞淋巴细胞的存活、激活、增殖、成熟和分化中发挥着核心作用。BTK是BCR信号通路的重要调节因子。BTK是一种胞浆蛋白，在BCR受体激活后，受体下游Lyn、Fyn等激酶得到激活，进一步激活下游的BTK激酶，BTK激活后调节下游的多条信号。
目前已知，BCR信号通路呈永久激活，特别是在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中。tirabrutinib通过抑制BCR信号通路下游的BTK发挥治疗作用。
2014年12月，吉利德与小野制药达成授权协议，获得除日本、韩国、中国、东盟国家（ASEAN）以外全球其他国家开发和商业化tirabrutinib的独家权利，小野制药保留上述国家的权利。
