简述PDE4 及其抑制剂的基本内容
PDE4 对 cAMP 具有高度特异性， 有 4 种亚型: PDE4A、PDE4B、 PDE4C 和 PDE4D，每个 PDE4 基因都有多个转录单位和启动子， PDE4 约有 20 个同功酶， 广泛分布于人体各种组织和细胞中，如大脑、 肾脏、 心肌细胞， 内皮细胞和免疫细胞中。PDE4 参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、 中性粒细胞浸润、 血管平滑肌的增殖、 血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程， 对中枢神经系统功能、 心血管功能、炎症 /免疫系统、 细胞黏附等都有影响。
目前，对 PDE4 的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把 PDE4 作为慢性炎症相关疾病的靶点。PDE4 抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径: ( 1) 抑制多种炎症介质的活性； ( 2) 抑制细胞黏附因子的上调和表达； ( 3) 抑制血白细胞的活化； ( 4) 诱导细胞凋亡； ( 5) 诱导具有抑制活性的细胞因子的生成( 如白细胞介素-6) ； ( 6) 诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代 PDE4 抑制剂主要有茶碱、 咯利普兰和吡拉米司特等，咯利普兰对神经系统疾病， 如 PD、 抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗价值。但第一代 PDE4 抑制剂由于严重的恶心、 呕吐等副作用， 在临床上的应用受到了限制； 第二代PDE4 抑制剂有罗氟司特和西洛司特等， 其中罗氟司特已经通过了 FDA 和欧盟 药 品 管 理 局 的 批 准， 用 于 COPD 的 治疗。此外，罗氟司特对于其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代 PDE4 抑制剂阿普斯特已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗， 且副作用更小，病人更易耐受。
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