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PD-L1基因突变的卵巢上皮性癌患者特殊部位复发转移...

2022.3.03

PD-L1基因突变的卵巢上皮性癌患者特殊部位复发转移病例分析

卵巢上皮性癌（卵巢癌）患者平均复发时间约为18个月，复发以盆腹腔内病灶为主，远处转移主要为肺、胸膜。本文报道1例晚期卵巢癌患者初始手术及化疗后肿瘤完全缓解达7年，复发表现为单纯的胸肋骨转移，经治疗后再次复发为多处骨转移及肺转移，无盆腹腔内复发转移表现。该卵巢癌患者的转移方式罕见，结合文献复习报道如下。

一、临床资料

患者70岁，2008年7月右下腹包块伴呕吐，考虑“股疝、肠梗阻”急诊行腹腔镜探查术，术中见小肠疝入股管形成股疝，双侧卵巢形态大致正常，腹膜大量粟粒样病灶，大网膜呈饼状，遂行小肠部分切除+股疝修补+双侧卵巢活检+大网膜活检+腹壁肿物活检术。术后病理报告：双侧卵巢浆液性乳头状囊腺癌，大网膜、腹壁及小肠浆膜面均见癌浸润；小肠两断端未见癌；免疫组化法检测：广谱细胞角蛋白 AE1/AE3、细胞角蛋白（CK） 7呈阳性（+）。予紫杉醇+卡铂（TC）方案化疗2个疗程。于2008年8月行肿瘤细胞减灭术，包括子宫全切除+双侧附件切除（双卵巢动静脉高位结扎） +大网膜切除+阑尾切除+盆腔淋巴清扫术，手术基本切净。术后病理报告：浆液性乳头状癌，累及双侧卵巢、子宫浆膜面、阑尾浆膜面及肌层、大网膜、右侧壁腹膜，双侧输卵管未见受累，淋巴结转移性癌（左髂0/6，右髂1/3）。术后病理诊断：卵巢浆液性乳头状囊腺癌Ⅲc期。术后予TC方案化疗6个疗程，末次化疗时间为2008年12月，最后1个疗程化疗出现卡铂过敏。术前血清CA125水平为1010kU/L，化疗2个疗程后降至正常水平。随后定期随诊，至2015年6月无异常，血清CA125水平波动在20～25kU/L之间。2015年 7月患者自觉右前胸壁凸起伴疼痛，行正电子发射体层摄影术（PET） -CT检查示：前纵隔有代谢增高的不规则软组织密度影、胸骨体左缘点状代谢增高灶，均考虑恶性病变；双肺门、纵隔内及右侧锁骨上多发代谢增高的淋巴结，不除外恶性。遂行右胸壁肿物切除术，切除第2、 3肋骨及右侧部分胸骨。术后病理报告：肋间见灰白色实性肿物5.5cm× 4.0cm×3.0cm，累及肋骨、胸骨骨膜，切缘未见肿瘤；免疫组化法检测：AE1/AE3、CA125、CK、 p16、 p53均呈（+），考虑为分化差的癌，结合病史不除外卵巢癌转移。术后予紫杉醇三周疗法共4个疗程，同步胸部放疗。2016年3月发现左侧额部直径约2cm肿物，伴轻压痛，行PET-CT检查示：双肺多发代谢增高的小结节，右侧第8后肋、右侧骶骨、左侧额骨代谢增高灶，考虑肿瘤转移；余未见明显代谢增高灶。行全外显子测序提示CD274[又称程序性死亡受体配体1（PD-L1） ]、 Janus激酶2（JAK2）基因扩增，TP53基因截断突变。遂予唑来膦酸钠抑制骨破坏，尝试PD-1单抗——纳武单抗（nivolumab）治疗，同时行额骨病灶的局部放疗。2个月后复查PET-CT检查示：右侧颈内静脉旁淋巴结有代谢增高灶，标准摄取值（SUV）最高12.9，肺内转移灶均较前缩小， SUV降低；纵隔为放疗后改变，胸骨高代谢病灶SUV最高 3.7；腹盆腔内无代谢增高灶，右侧髂骨及骶骨有代谢增高灶，SUV分别为3.2和5.3，原颅骨病灶未见明确占位及代谢增高灶。2017年3月患者出现下肢无力及疼痛，查盆腔 MRI和骨扫描提示骶骨、右骶髂关节、左股骨中段转移，盆腹腔无肿瘤病灶；血管超声检查提示髂静脉、股总静脉、下肢浅静脉血栓形成，予利伐沙班（商品名：拜瑞妥）抗凝治疗。2017年4月22日突发呼吸衰竭，考虑肺栓塞可能性大，家属放弃抢救，患者死亡。

二、讨论

卵巢癌的复发和转移以腹盆腔内种植为主，也可以通过淋巴转移，晚期患者可发生血行转移，远处转移以胸膜下、纵隔多见，而骨转移非常少见，胸骨、胸壁体表转移则更为罕见。本文报道的卵巢癌患者初始治疗后完全缓解达7年，复发表现为单纯的胸肋骨病灶，而腹盆腔内无复发征象，不同于常见的卵巢癌复发。

查阅卵巢癌骨转移相关的文献，目前报道的卵巢癌骨转移发生率为4%[1]，如除去无性细胞瘤，骨转移仅为不到 1%[2]。尸检研究显示，卵巢癌骨转移率为6%～15%。美国癌症中心报道1972—1988年间尸检的73例卵巢癌患者中， 15%存在骨转移，转移部位为骨盆、脊柱、股骨和颅骨[3]。一般认为，骨转移是卵巢癌晚期通过血行途径转移的，当肿瘤负荷较高，出现肺实质转移以后，肿瘤细胞可进入动脉血循环从而转移到全身各处。该报道也表明，几乎所有的骨转移患者均存在淋巴结转移及肺转移。胸部转移的卵巢癌患者中，52%为胸膜转移，37%累及肺实质，38%有胸部淋巴结受累。本文报道的患者复发方式与上述报道不同，没有盆腹腔的复发病灶，也没有明确肿大的淋巴结，而是胸肋骨及其间软组织的转移。查阅文献仅有4例胸肋骨转移的报道[4-7]。其中仅有2例[4,7]与本文报道的病例类似，无腹腔内病灶，复发表现为单纯的胸肋骨转移，且这2例患者二次术后再次达到完全缓解，预后较好。有作者认为，血行转移是胸部转移的主要途径，另外这种特殊的转移也可能是由于胸导管引流至胸骨旁淋巴结引起的[4-5]；也有作者认为，胸壁的转移与腹水增加腹腔压力有关，肿瘤细胞可以进入腹壁血管、淋巴管从而直接引流至胸壁，因此，没有肺转移也可以出现胸壁的转移灶。本例患者以胸肋骨病灶为复发起始，二次复发为颅骨、骶骨、髂骨等多处骨转移及肺实质转移，符合血行转移的特点，但胸骨转移途径仍不能确定。

近几十年来，卵巢癌特殊部位转移的报道逐渐增多，尤其是孤立的腹腔外复发病灶，如肝实质、肺实质、脑、体表等。这一现象可能和目前系统性综合治疗改善了患者的预后有关，尤其是铂类化疗药物的使用，延长了卵巢癌患者的生存时间，因而可以观察到新的转移方式。另外，腹腔内化疗的使用可以较为有效地控制局部肿瘤。因此，盆腹腔外的转移相对增多了。有文献报道，是否使用铂类化疗药物患者的转移方式不同，使用铂类化疗药物者远处器官实质如肝、肾上腺、肺等受累更多见[3]。和大多数高级别卵巢浆液性癌患者一样，本例患者存在TP53基因截断突变；另外，较为特殊的是本例患者还有 PD-L1/2和JAK2基因的扩增突变。PD-1是T淋巴细胞表达的免疫检查点受体，与其两个配体（PD-L1和PD-L2）连接后可以抑制抗原特异性肿瘤免疫反应[8]。对肺癌的研究发现， PD-L1基因和JAK2基因邻近，PD-L1基因高表达可以引起 JAK2基因表达相应增高，同时又可促进PD-1的高表达[9]。肿瘤高表达PD-L1可以逃脱机体的免疫监视，但在不同的肿瘤中PD-L1对患者预后的影响不尽相同，高级别卵巢浆液性癌组织中表达PD-L1是预后较好的标志[10]。

因此，本例患者初治效果好，肿瘤局部控制持久，转移方式与其他不同。PD-1抗体已用于肺癌及黑色素瘤的临床试验，取得了令人鼓舞的效果。1项Ⅱ期临床试验研究了PD-1单抗治疗铂类药物耐药的复发性卵巢癌，结果也提示该药物安全、有效[11]。本例患者二次复发后，选择了放疗、靶向治疗及针对骨转移的综合治疗， 2个月后评估患者达部分缓解，肺内病灶较前明显缩小，颅骨病灶几乎消失。二次治疗后患者维持病情稳定近1年，后引起死亡的直接原因为肺栓塞。因此，特殊部位的复发性卵巢癌可能与患者特异的基因突变有关，对于这类患者应当制定个体化的治疗方案。手术、化疗以及靶向治疗等多种方法联合治疗可能有助于肿瘤的控制。

参考文献略。

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