Nature：RNA稳定性对癌症转移有重要影响
最近，来自洛克菲勒大学的研究者，在一项新的研究中发现，一种mRNA结合元件会控制mRNA的稳定性，并进一步影响癌症的发生发展。研究者于7月9日在Nature撰文发布了这项重要研究成果。
虽然之前已经有研究证明mRNA稳定性变化同癌症发生有关，但其中具体机制依然未知。本项研究中，研究者采用两种人乳腺癌细胞作为研究对象，一种是无转移性的MDA-MB‑231(MDA)，另一种则是高转移性的MDA-LM2，他们希望通过检测这两种细胞中mRNA的衰变率来寻找控制RNA活性和稳定性的转录后调控因子。研究者成功鉴定出一类RNA结构稳定元件(structural RNA stability elements, sRSEs)，在MDA-LM2细胞的很多出现衰变的转录本中都存在sRSEs。对于这种现象，研究者假设，可能有一个结合于这些sRSEs的反式因子来调控转录本稳定性。
为了验证这种假设，他们设计了一个胞内诱饵(由sRSE中最多见的串联重复序列组成)，这个诱饵会阻止反式因子结合，提高RNA稳定性。正如预期，在有诱饵存在时，他们发现，包含sRSE的转录本表达水平上升，从而确认了这类反式因子的存在。为了确定它的身份，研究者在已公布的乳腺癌基因表达谱信息中，搜索与包含sRSE的转录本相关的RNA结合蛋白基因，并最终筛选出TARBP2这个基因。通过CLIP及高通量测序，研究者发现，在已转移的MDA-LM2细胞中，TARBP2基因表达上调，且TARBP2会与sRSEs互作，而敲除TARBP2会提高包含有sRSEs的转录本表达量，过表达TARBP2会降低包含sRSE转录本表达量。这些实验结果表明，TARBP2就是这个反式作用因子，它会负向调控包含sRSEs的转录本。研究者还在高转移性乳腺肿瘤及动物模型中证明了TARBP2与sRSEs的互作关系与功能。
为了确定TARBP2的靶基因中与转移相关的特异性靶点，研究者又分析了MDA-LM2细胞中敲除TARBP2后出现上调的转录本。令人惊讶的是，他们鉴定出两个与阿尔茨海默和亨廷顿病有关的基因，分别是淀粉样前体蛋白(APP)和锌指蛋白395(ZNF395)。在动物模型中，沉默MDA-LM2细胞中APP和ZNF395中的任意一个都会增强转移。而通过分析临床样本，研究者也发现病人肿瘤中APP或ZNF395表达下降时，其存活期更短。这些数据证明APP和ZNF395这两个TARBP2靶基因的促转移功能，从而阐明了TARBP2促转移的通路。
本项研究，突出了RNA稳定性对癌症发生与转移这个过程中的重要性，通过RNAi、CLIP、高通量测序等实验手段，从细胞及动物水平验证了其关于转录本稳定性调控的假设，并最终阐明了一条mRNA稳定性影响癌症转移过程的通路。
