神经细胞的基因缺失导致WS相关异常超社会行为
威廉斯氏综合征（Williams syndrome，WS）是一种先天性疾病，患上这种罕见疾病的孩子天生有学习障碍，WS同样可能导致精神分裂，每10000人中就会有一人受到影响，心脏、肾脏和血液也很容易出毛病，但他们却往往具有惊人的语言能力、较高的社交能力，而且他们中出了不少音乐天才。
特拉维夫大学（Tel Aviv University）的一项新研究发现，神经细胞中的基因缺失或缺陷是导致与WS相关的异常超社会行为的原因。
研究表明，缺乏转录因子基因Gtf2i会导致小鼠模型髓鞘缺损。髓鞘是轴突周围的“绝缘带”；轴突在神经元中携带电脉冲彼此通信。
根据这项研究，科学家认为髓鞘上的这些缺陷，导致了WS小鼠模型的社会和行为障碍，可能是许多患有WS的儿童和成人的障碍的原因。
这项研究由社会科学学院、心理科学学院和神经科学学院的Boaz Barak博士领导。大部分来自Barak博士作为麻省理工学院Guoping Feng教授实验室的博士后时所做的研究的一部分。文章4月22日发表在《Nature Neuroscience》杂志上。
突变小鼠模型
“我们知道一些自闭症谱系障碍是由基因突变引起的，但是100%的WS病例是由大约26个基因的一半缺失引起的，”Barak博士说。“在这项研究中，我们决定提取其中一个基因GTF2I，将其完全从小鼠前脑的兴奋性神经元中删除。”
我们发现，这种操作足以引起WS受试者已知的症状，即超社会性，以及与社会无关的焦虑、精细运动技能缺陷和大脑中异常的神经元活动。
Barak博士和他的同事们从前脑兴奋神经元中诱导了一个具有纯合Gtf2i缺失的突变小鼠模型。然后，他们对老鼠进行了社会和其他行为实验，以确定随后的行为变化。
“我们把新物体和相互不熟悉的小鼠放在一个新环境中，看看突变老鼠会如何反应，”Barak博士说。“毫无疑问，突变小鼠比对照小鼠更喜欢与陌生小鼠互动，表现出更多的社会偏好，就像大多数WS受试者一样。突变小鼠还表现出非社会相关焦虑水平的增加和精细运动技能的缺陷。”
影响髓鞘
在进一步研究的基础上，Barak博士和他的同事们通过对小鼠大脑皮层的基因进行RNA测序来研究基因缺失导致的生物学机制。”我们发现神经Gtf2i缺失显著下调了70%髓鞘相关基因，”Barak博士说。
Barak博士的研究小组还发现，突变小鼠的髓鞘厚度显著降低，而合成髓鞘的细胞，即少突胶质细胞，在突变小鼠中数量明显减少。这些发现在患有WS的受试者的人体组织样本中得到了进一步验证。
逆转疾病行为
“如果我们知道出了什么问题，我们就知道我们需要做什么来解决它。众所周知，髓鞘发育异常与多发性硬化（MS）等其他疾病的病理学有关。知道了这一点，我们可以重新考虑用治疗MS患者的疗法，治疗WS患者。”
为了验证他们的假设，研究人员测试了两种FDA批准的用于治疗多发性硬化症的药物。其中一种药物4-AP能阻断轴突电信号的泄漏，使信号传导和行为正常化。另一种药物，氯马斯汀（clemastine），可以增加前体细胞向髓鞘化少突胶质细胞的分化，使髓鞘的厚度和行为正常化。
“髓鞘正常化后，我们发现突变小鼠的社会行为也正常化了，”Barak博士说。“现在，我们在多个层次和多个方面了解了WS患者大脑髓鞘化特性的机械变化。”
Barak博士现在希望对WS患者进行临床试验，以测试这些药物。”如果我们了解如何控制髓鞘异常，也许我们的理解可以帮助WS、MS甚至某些自闭症患者，”Barak博士总结道。
