老年期痴呆的临床治疗新进展（一）
老年期痴呆是一种没有意识改变，但获得性全面皮质功能下降，认知功能障碍的临床综合征。通常指由智能的异常恶化而影响认知功能如抽象思维、定向判断和记忆力等多个方面。本文重点介绍老年期痴呆的临床治疗新进展。
目前国际分类分为：
①老年性痴呆：主要指阿尔茨海默氏病（AD），有家族遗传性和散发性两种。
②血管性痴呆（VD）：有多种类型，如多发梗死性痴呆、多发腔隙性痴呆、宾斯旺格病、脑淀粉样血管病变、脑低灌注状态所致的痴呆以及出血性痴呆。
③混合性痴呆：指既有阿尔茨海默氏病（AD）又有血管性痴呆（VD）的混合痴呆或其他类型痴呆。
1.阿尔茨海默氏病（AD）的药物治疗
阿尔茨海默氏病（AD）是一种进行性、不可逆转的大脑（特别是皮层和海马）神经元损失的神经变性疾病，它以神经炎性（老年性）淀粉样蛋白斑块（由细胞外的淀粉样蛋白β前体蛋白沉积引起）的形成和微管相关tau蛋白形成神经元纤维缠结引起的突触传递改变为特征。目前，针对本病的治疗随着对已知神经病理标志物的发展而前进，可有效治疗阿尔茨海默氏病（AD）的药物可分为两类，乙酰胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase
inhibitors,ChEIs）（包括多奈哌齐，加兰他敏，利斯的明和他克林）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚）。遗憾的是，这些药物虽然可以减轻症状，改善功能，但并不能阻止或逆转疾病的进程。
1.1 ChEIs
阿尔茨海默氏病（AD）病理过程中出现了基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退而出现了“胆碱能神经损伤假说”.基于此，该类药物通过减少突触间隙处胆碱酯酶对突触前神经元释放的乙酰胆碱的水解，增加了此处乙酰胆碱的含量，因此对该症有一定疗效。他克林（Tacrine），多奈哌齐（安理申，aricept），利斯的明，加兰他敏是在临床中研究最多的四种药物。除他克林具有肝毒性外，其他三种药物的效能是相似的，因此选择较大程度依赖于预算，患者的耐受性及医师的临床经验。所有ChEIs都具有胆碱能的胃肠道副作用，尤其是在逐步增量期，如腹泻、恶心、厌食、体重下降、肌肉痉挛和睡眠紊乱。
1.1.1 他克林
为非选择性可逆性的ChEIs,是1993年FDA专门批准的用于治疗早阿尔茨海默氏病（AD）的第1个药物。口服后可透过血脑屏障进入大脑，抑制胆碱酯酶活性。但由于其对外周胆碱能刺激和肝脏毒性，限制了它的应用。
1.1.2 多奈哌齐（安理申）
为一可逆性的、选择性抗胆碱酯酶药，是1996年12月FDA批准的第2个用于治疗阿尔茨海默氏病（AD）的药物。与他克林相比，它有更好的选择性和专属性，此药外周抗胆碱酯酶活性较小，半衰期长，服用方便且耐受性好，肝毒性较小，可改善轻度阿尔茨海默氏病（AD）的认知和日常生活综合能力。
1.1.3 利斯的明
2006年被FDA批准使用。在许多国家该药对于轻中度的阿尔茨海默氏病（AD）患者的症状改善是有效的，最近该药又被推荐用于治疗与帕金林病相联系的轻中度痴呆。该药对于本病的效力与剂量呈正相关，口服剂量6mg/d~12mg/d,效力相应会增大。此外，认知功能的改善需长达5年的服药才可以在阿尔茨海默氏病（AD）患者中看到。
1.1.4 加兰他敏
同样是被FDA所批准用于治疗轻中度阿尔茨海默氏病（AD）的用药。随机对照试验显示，在病情的早期阶段，该药物（剂量为16mg或24mg/d）可以减缓认知功能的下降趋势。另外，有研究显示该药物对于认知功能的改善可以维持长达36个月。
1.2 NMDA受体拮抗剂
近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的兴奋性神经毒性作用越来越受到重视。NMDA受体为谷氨酸盐受体亚型，而Glu已经被认为足以影响高达70%总量的中枢神经系统兴奋性突触电信号传递，从而对认知和学习等神经功能起关键作用。但Glu盐水平过高亦会产生兴奋毒性，进而导致神经元细胞死亡，后者正是包括阿尔茨海默氏病（AD）在内神经退行性疾病的主要病原学因素之一。美金刚胺是一种具有中度亲合力的NMDA受体抗剂，能够通过拮抗NMDA受体而阻断过多谷氨酸盐的释放，从而改善患者的认知、行为、日常活动和临床症状。由于其具有良好的耐受性和安全性而被FDA于2003年批准用于中重度阿尔茨海默氏病（AD）的治疗。它是第一个在阿尔茨海默氏病（AD）和血管性痴呆（VD）方面有显著疗效的NMDA受体拮抗剂。美金刚最常见的副作用是头晕，意识错乱和幻觉也以较低频率发生，该药的使用或许增加了阿尔茨海默氏病（AD）患者激越和妄想的行为。该药物的费用效益仍然存在着较大的争议。
1.3 抗β淀粉样蛋白（Amyloidβ，Aβ）类疗法
Aβ的积累已经被认为是形成阿尔茨海默氏病（AD）的最早期因素。清除淀粉样蛋白的母体蛋白（amyloid precursor
protein,APP）可以通过α分泌酶将其溶解为片段，或通过β分泌酶、γ分泌酶而产生长度为37~42的氨基酸片段。与阿尔茨海默氏病（AD）病理学联系最紧密的是Aβ42,通过寡具体化后聚集形成斑块。
1.3.1 免疫疗法
有很多免疫方法可以减少Aβ的产生。主动免疫法需要可产生抗体的抗原的引入。被动免疫的优点是他不依赖于患者产生足够的免疫反应。被动免疫是相对安全的，因为在灌注之后抗体往往在数小时内迅速消除。被动免疫的另一种方式是选用已经显示包括Aβ抗体或很可能是Aβ的低聚物的混合抗体（例如静脉滴注免疫球蛋白）。一项通过血浆置换装置将轻到中度的阿尔茨海默氏病（AD）患者的白蛋白与5%的人血白蛋白进行交换的Ⅱ期临床观察发现，该疗法在认知功能方面有较好的改善。被动免疫也有着重大的风险。如脑膜炎，有助于防止Aβ斑块形成的AN-1792试验被停止。
1.3.2 酶类调节剂
如前所述，APP的代谢或许决定了斑块形成的可能性。分泌酶β或γ抑制剂或是增强分泌酶α的活性均可以引起Aβ的减少从而减缓蛋白斑块的形成。在临床实验中，最先进的方法或许是分泌酶γ抑制剂。在鼠和灵长类动物的实验中未发现毒性后，FDA已批准了Ⅰ期临床试验。
1.3.3 抗聚集因子
阻止Aβ聚集的因子正在被评估。发展史最长的化合物是3-氨基丙基硅胶（3-APS），然而据报道美国的招募了1052名患者的3期临床试验是无结果的，在欧洲的3期临床试验也在结果公布前所停止。FDA认为在美国18个月的实验研究中抗聚集因子的有效性论证已经失败。
1.3.4 降低胆固醇因子
早期的基础及流行病学研究表明胆固醇水平的降低可以限制Aβ在体内的形成，降低胆固醇水平已经成为治疗和预防阿尔茨海默氏病（AD）的方法之一。在一个受试对象为轻中度阿尔茨海默氏病（AD）患者的单中心，随机对照双盲临床试验中，与对照组相比阿托伐他汀组在认知方面有所提高。然而，大型、多中心临床试验显示阿托伐他汀或辛伐他汀对于阿尔茨海默氏病（AD）患者的认知功能并无益处，结果与预防心血管疾病他汀类药物的大型、多中心临床试验中所显示的该类药物对于伴随有痴呆的患者认知状况并不一致。
1.3.5 罗格列酮
主要是通过增加胰岛素的敏感性来治疗糖尿病的药物。它是细胞核激素受体过氧化酶体激增剂激素药，大量流行病学研究显示2型糖尿病患者中阿尔茨海默氏病（AD）的风险增加。基础研究方面在Tg2576小鼠中通过饮食诱导胰岛素抗药性研究已经显示增加了γ分泌酶活性，减少胰岛素降解酶活性，而胰岛素降解酶可以引起Aβ40和Aβ42水平的升高，增加淀粉样蛋白斑块。罗格列酮疗法已经显示可以改善阿尔茨海默氏病（AD）患者的认知功能。
1.3.6 姜黄素
是姜黄根香料中一复合物，有研究显示它可以减少老年性痴呆转基因小鼠的氧化损伤和淀粉样斑块的形成。一项针对轻、中度阿尔茨海默氏病（AD）患者，旨在观察该药物的安全性和耐受性的双盲，安慰剂对照的Ⅱ期临床研究正在进行中。
1.4 针对Tau蛋白的制剂
由高度磷酸化的Tau蛋白组成的神经纤维缠结是阿尔茨海默氏病（AD）病理学的另一特征。研究表明这种改变是本病的最早特征。众所周知，高度磷酸化的Tau蛋白干扰微管组织，这或许会破坏神经元网络。目前，针对Tau蛋白的措施并没有施行与人类，但有这些效果的药物正在动物体内被评估。
亚甲蓝，是一种具有多种医疗用途的组织学染料。由于它干扰Tau蛋白的聚集，具有增强线粒体功能的能力，目前已被认为是治疗阿尔茨海默氏病（AD）的手段之一。在一个321例轻中度阿尔茨海默氏病（AD）患者的探索性安慰对照的临床实验中，与对照组相比，治疗组患者24w时阿尔茨海默氏病（AD）评价量表-认知分量表（阿尔茨海默氏病（AD）AS-cog）得分并无明显下降，在50w时81%患者该项得分下降〔23〕。然而在实验中有一些方法学问题（由于在胶囊内物之间相互关联，100mg的剂量被认为是无效的，同时数据也同对照组相混合）。另一问题是在患者的巩膜和尿液变成了蓝色的情况下，如何保持该实验的盲法。一个大型的Ⅲ期试验正在计划当中。
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科技前沿
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项目成果
