Notch信号通路活化途径
Ⅰ:经典的Notch信号通路又称为CBF-1/RBP-Jκ依赖途径
(1) Notch信号传导在活化过程中经3次裂解:第1个裂解点(S1，胞外区1654位精氨酸残基-1655位替氨醢残基之间)于Notch成熟过程中在高尔基内furin样转化酶(furin-like convertase)的作用下发生裂解，产生胞外区(Notch extraCellular domain，NEC)和跨膜片段(Notch transmembrane fragment，NTM)2个亚基，NEC与NTM以二硫键连接在一起，形成异二聚体形式的Notch受体，位于细胞膜表面;第2个裂解点(S2，胞外近膜区1710丙氨酸-1711缬氨酸残基之间)与配体结合后，在金属蛋白酶(Metal Loprotease，ML)/肿瘤坏死因子-a转换酶(TNF-a converting enzyme，TACE)作用下裂解为2个片段，N端裂解产物(胞外区)被配体表达细胞吞噬，而C端裂解产物进一步在跨膜区的第3个裂解点(S3，(1743甘氨酸残基-1744缬氨酸残基之间)经1高分子量多蛋白联合体[其中主要包括r-分泌酶(r-secretase)，突变型早老素(presenilin)和各种的辅因子]所裂解，释放Notch蛋白的活化形式NICD(ICN)。
(2) NICD(ICN)进入细胞核，通过RAM域和cdc/ankyrin重复序结合CSL蛋白[CBF1、Su(H)、LAG1]并募集核转录激活蛋白家族MAML (mastermind-like)，形成三元络合转录激活物(NICD-CSL-MAML)后，Notch靶基因转录编码HES(hairy/enhancer of split)和HEY_(Hey-hairy/enhancer--of-split related with YRPW motif family members)等在内的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族转录因子,这些转录因子促进下游基因表达，从而促进细胞增殖和抑制细胞分化。(MAML(mastermind-like family members)募集组蛋白乙酰转移酶p300(HDAC)，使组蛋白乙酰化，NICD与CSL蛋白的结合使CSL蛋白由转录抑制物转变为转录激活物，激活靶基因的转录。)
Ⅱ:CSL非依赖途径:Notch受体的ANK区与细胞内的锌指蛋白Deltex结合，抑制转录因子E47(目前研究较少)。
