Lancet子刊最新全基因组分析 额颞叶变性与遗传变异有关
FTLD患者皆存在TAR-DNA结合蛋白43（TDP-43，一种调节转录的核蛋白）的异常磷酸化，GRN基因突变是FTLD的常见遗传因素，但不同患者发病年龄和临床表现存在差异，因此，近日有研究人员通过全基因组关联分析对FTLD患者GRN突变外的的遗传因子进行了考察。
研究人员发现TMEM106B(rs1990622等)以及8p21.3染色体上的GFRA2突变(rs36196656)与FTLD发病风险明显相关，并证实了TMEM106B以及GFRA2相关途径在额颞叶变性过程中发挥关键作用。
该研究成果以《Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration and GRNmutations: a genome-wide association study》为题发表在近期的《Lancet Neurology》上。
该研究分为发现、验证以及荟萃分析3个阶段，研究人员通过分析mRNA的表达情况评估GFRA2基因位点变异对GFRA2表达的影响，采用ELISA技术研究GFRA2的基因-蛋白效应，同时通过免疫共沉淀实验检测GFRA2与PGRN-丙谷蛋白的直接相互作用。
研究人员使用无差异的两阶段全基因组分析发现了不相关症状性GRN突变患者FTLD发病风险的两个重要关联信号，一个是已知的TMEM106B基因座，一个是GFRA2的新的假定位点rs36196656，其与GFRA2转录物的脑mRNA表达增加相关。
过往的研究曾指出TMEM106B基因座的变异与大脑老化息息相关，而这一研究明确了具体的突变点。研究人员在492名不相关症状性GRN突变患者中发现了120中不同的功能丧失性基因突变，仅TMEM106B基因座中就存在93个与FTLD发病风险显着关联的变异，rs1990622为主导变异，而且TMEM106B的变体rs1990622，rs3173615和rs1990620处于强连锁不平衡状态。在TMEM106B发现队列中，14％的对照组成员是罕见等位基因rs3173615的纯合子携带者，而在GRN突变携带者群体中只有1%是纯合的，这表明许多GRN突变携带者同时存在保护性TMEM106B单倍型，导致症状被掩盖。同时他们还证实了TMEM106B是GRN突变携带者和GRN阴性FTLD-TDP 患者疾病风险最强的修饰因子。
在发现和复制阶段的荟萃分析中，TMEM106B和GFRA2变体均发现FTLD发病风险的全基因组显着性，而且GFRA2变体与TMEM106B对FTLD发病风险的影响皆是独立的，不受对方影响。在GFRA2基因座上，只有包含GRN突变的患者显示其与FTLD发病风险有显着相关性。研究人员分析了来自Mayo Clinic脑库的数据，发现具有rs36196656 CC和AA基因型的个体的小脑组织样品中的GFRA2 mRNA表达具有显著的个体差异，但证实了与CC携带者相比，所有风险等位基因AA纯合子携带者的GFRA2转录本与FTLD发病风险的关联更为显著，研究人员认为或许颗粒体蛋白前体和GFRA2是独立的神经营养信号传导途径的一部分，而GFRA2风险等位基因携带者的神经营养信号减少可能促进GRN突变携带者症状的发展。
这项研究支持将TMEM106B基因座和GFRA2相关途径作为治疗FTLD的潜在机会，有助于研究人员对遗传咨询和临床试实验设计进行更深入的思考，有关这些遗传变异的处理或将成为FTLD研究的重要领域，是目前转化研究工作的有效补充。
