浙江大学同时发表两篇Science论文
1.Science：新研究揭示小鼠小脑与人类存在很大不同
doi:10.1126/science.aax7526
在一项新的针对大脑的研究中，来自美国、意大利、英国、法国和以色列的研究人员发现小鼠小脑可能并不是人类小脑的良好模型。相关研究结果于2019年10月17日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Spatiotemporal expansion of primary progenitor zones in the developing human cerebellum”。他们描述了他们的涉及人类、小鼠和猕猴小脑发育的比较研究。
图片来自CC0 Public Domain。
先前的研究已表明小鼠小脑和人类小脑足够相似，因此针对小鼠小脑开展的实验可用于了解有关人类小脑如何发挥功能的更多信息。人类的小脑是大脑的一部分，负责处理感官信息和对这种信息作出的反应。在这项新的研究中，这些研究人员试图找出小鼠小脑是否真地 足够像人类小脑而使得此类实验的结果对人类有用。
这项新的研究涉及非常密切地研究小鼠、人类和猕猴（另一种用于小脑研究的动物）中小脑的发育。这些研究人员在获得来自医院和其他机构的人类小脑组织样本、来自受试小鼠的小脑样本和来自先前研究工作的猕猴小脑组织图像后，对它们进行了比较。他们发现他们 有足够的材料和数据来比较从受孕后30天到出生后大约9个月的小脑发育。
这些研究人员报道，他们发现了一个完全出乎意料的差异---一组之前在人类小脑、小鼠或猕猴的大脑中从未见过的祖细胞。在此发现之前，仅在人类的大脑皮层中见到这类组细胞。他们还发现在称为菱唇（rhombic lip）的区域中的一些祖细胞是小脑颗粒神经元的来源 。他们发现与小鼠和猕猴相比，菱唇在人体内的发育需要更长的时间---它在整个妊娠过程中持续成熟。他们认为，这些明显的差异可能意味着对小鼠和人类小脑的比较可能不像人们希望的那样具有启发性。他们还指出，这种差异可能也解释了为何很难在动物模型中模拟 与人类中小脑相关的缺陷。
2.两篇Science：揭示共生细菌在粘膜相关恒定T细胞发育中的作用
doi:10.1126/science.aax6624； doi:10.1126/science.aaw2719； doi:10.1126/science.aaz4014
粘膜相关恒定T细胞（mucosa-associated invariant T cell, MAIT细胞）在粘膜稳态中起着重要作用。MAIT细胞识别由主要组织相容性复合体Ib类分子MR1呈现的微生物小分子。无菌小鼠中不存在MAIT细胞，而微生物群控制MAIT细胞发育的机制尚不清楚。Legoux等人发现在小鼠中，胸腺中MAIT细胞的发育受细菌产物5-（2-氧代丙基亚氨基氨基）-6-D-核糖基氨基尿嘧啶的支配，该细菌产物快速地从粘膜运输到胸腺中，在那里它被MR1捕获和并被呈递给发育中的MAIT细胞。Constantinides等人报道MAIT细胞诱导仅发生在有限的早期生命窗口内，需要暴露于产生核黄素衍生物的特定微生物中。皮肤中MAIT细胞和共生细菌之间的持续相互作用调节组织修复功能。这两篇论文共同强调了微生物群如何通过分泌像自身抗原一样起作用的化合物来指导免疫细胞的发育以及在粘膜部位的后续功能。
3.Science：脱落酸受体激动剂让植物免受干旱的伤害
doi:10.1126/science.aaw8848； doi:10.1126/science.aaz4857
干旱给全世界的农民造成每年数十亿美元的损失。植物水分利用效率的关键是受脱落酸及其受体调节的信号转导通路。Vaidya等人筛选了一组候选小分子，并使用结构指导的设计优化了脱落酸受体激动剂的功能。脱落酸受体激动剂的应用可以保护拟南芥、小麦和番茄免受水分不足的伤害。
4.Science：美国健康算法中存在种族偏见
doi:10.1126/science.aax2342； doi:10.1126/science.aaz3873
美国医疗保健系统使用商业算法来指导健康决策。Obermeyer等人在一种广泛使用的算法中找到种族偏见的证据，比如通过该算法分配到相同风险等级的黑人患者比白人患者病情严重。这些作者估计，这种种族偏见使确定需要额外护理的黑人患者数量减少了一半以上。之所以会出现这种偏差，是因为该算法将医疗费用作为医疗需求的替代指标。花费在具有相同需求水平的黑人患者身上的资金更少，因此该算法错误地得出结论：黑人患者比同样患病的白人患者更健康。重新设计该算法，使其不再使用医疗费用作为医疗需求的替代指标，就可消除在预测谁需要额外护理时的种族偏见。
5.Science：浙江大学揭示NOD1和NOD2棕榈酰化是检测细菌所必需的
doi:10.1126/science.aau6391
细胞内蛋白的区室化对于其功能至关重要。脂质分子的添加将蛋白重新分布到细胞表面或膜结合细胞器。通过研究转基因小鼠和组织培养细胞，中国浙江大学的研究人员发现NOD1和NOD2是负责检测细胞产物的两种蛋白，需要发生脂质修饰才能将它们招募到细胞核上并发挥功能。ZDHHC5酶介导了这种特定的脂质修饰，即半胱氨酸巯基的棕榈酰化（palmitoylation）。ZDHHC5的丢失或移除NOD1和NOD2中的这种重要的修饰残基可破坏它们的功能，从而损害了抗菌反应。人类NOD2变异体显示出改变的棕榈酰化，这可能有助于解释许多炎症性疾病，比如肠易激综合症。
6.Science：从结构上揭示mTORC1停靠在溶酶体表面上机制
doi:10.1126/science.aay0166
蛋白激酶mTORC1可根据外界信号控制细胞生长。在营养物质的存在下，它定位在溶酶体的表面上，并在那里被激活。mTORC1的Raptor结构域与由Rag鸟苷三磷酸酶异二聚体和蛋白Ragulator组成的复合物结合，其中Rag异二聚体可根据营养状况而采用四种不同的核苷酸构象。Rogala等人通过低温电子显微镜技术解析出Raptor-Rag-Ragulator复合物的结构，分辨率为3.2埃。这种结构说明了为何Raptor仅与Rag异二聚体的特定核苷酸构象结合，并提出了mTORC1如何停靠在溶酶体表面上的模型，其中这种停靠是mTORC1激活的关键步骤。
7.Science：探究蚯蚓多样性的全球分布
doi:10.1126/science.aax4851； doi:10.1126/science.aaz5670
蚯蚓是土壤生态群落的关键组成部分，在生态系统的分解和养分循环中起着至关重要的作用。通过使用来自7000多个位点的数据，Phillips等人绘制了蚯蚓多样性、丰度和生物量分布的全球图谱。这些分布模式不同于在地上分类群中常见的分布模式；在中纬度地区有多样性和丰度的峰值，在热带地区有生物量的峰值。气候变化强烈影响这些模式，而且这些变化可能对其他的土壤生物和更广泛的生态系统功能产生连锁效应。
8.Science：适合度较高的酵母基因型对有害突变的抵抗力较差
doi:10.1126/science.aay4199； doi:10.1126/science.aaz5189
稳健性（robustness），或者说突变对适合度的影响，可以影响一个物种的进化轨迹。Johnson等人通过在酵母的许多不同遗传背景中引入大量有害突变，发现对于许多突变，背景的适合度越大，突变的有害影响越大。因此，适合度较大的酵母谱系对有害突变的容忍度较低，而适合度较小的酵母谱系可以容忍更多的突变。这一观察结果支持了有益突变收益递减的趋势，这一点已经被证明会影响适应模式。
9.Science：获得靶向流感病毒神经氨酸酶活性位点的广泛保护性人类抗体
doi:10.1126/science.aay0678
迫切需要一种具有广泛保护性的流感疫苗，以中和这种不断变化的致命病毒。Stadlbauer等人将他们的注意力从当前的疫苗靶标（易变异的血凝素）上转移开，并研究了另一种替代性的变异性较小的病毒外壳糖蛋白：神经氨酸酶。这些作者从一名自然感染了H3N2病毒亚型的人类供体中提取出单克隆抗体（mAb）。在小鼠中，这些mAb可广泛抵抗甲型流感病毒组1和2（人类、禽和猪起源）和某些乙型流感病毒。这些mAb在感染后的72小时内也具有治疗效果。这种广泛的反应性可能与这名人类供体的感染史有关，其体内的成浆细胞产生的抗体具有可插入到神经氨酸酶活性位点的长片段。
10.Science：浙江大学从结构上揭示人类钾离子-氯离子共转运体KCC1作用机制
doi:10.1126/science.aay3129
阳离子-氯离子共转运体（cation-chloride cotransporter）会在细胞膜上转运氯离子和阳离子，对调节细胞体积和设定细胞内的氯离子浓度非常重要。这种共转运体突变会导致严重的疾病，比如癫痫。中国浙江大学的研究人员通过冷冻电子显微镜确定了人类钾离子-氯离子共转运体KCC1的结构。基于这种结构、功能研究和分子动力学模拟，他们提出了离子转运模型。该结构为解释钾离子-氯离子共转运体中与疾病相关的突变提供了框架。
