常见睡眠障碍疾病的静息态功能磁共振研究进展
睡眠对人类日常生活及身心健康至关重要，人一生中约有1/3的时间是在睡眠中度过。睡眠障碍（sleep disorder）不仅影响生活质量也对人类身心健康产生严重的负面影响，目前普遍认为当睡眠的质和/或量的发生异常，或者睡眠与觉醒节律发生异常的时候，即可称为睡眠障碍。
根据睡眠障碍的国际分类（ICSD）可将睡眠障碍疾病分为八大类：（1）失眠；（2）睡眠相关呼吸障碍；（3）中枢性睡眠增多；（4）昼夜节律睡眠觉醒障碍；（5）异态睡眠；（6）睡眠相关运动障碍；（7）独立症候群，正常变异及尚未明确的问题；（8）其他睡眠障碍。可见睡眠障碍是多种睡眠疾病的一个总称，其中仅不同程度的失眠在普通人群中的发生率就高达35%。
总的来说，目前在临床及脑功能磁共振的研究中，常见的睡眠障碍疾病有：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、原发性失眠（primary insomnia，PI）、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）等。
在众多关于睡眠障碍的相关研究中，BOLD-fMRI能够从功能层面揭示疾病神经病理学机制，并可能提供影像学层面的证据。目前，利用BOLD-fMRI方法对睡眠障碍的研究多集中于静息态与任务态两种。与任务态BOLD-fMRI相比，静息态BOLD-fMRI具有易获取、可重复性强及不需特殊任务刺激等优点。静息态BOLDfMRI的数据处理和分析方法主要有：（1）静息态局部脑活动相关的分析方法：局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）；（2）功能连接（functional connectivity，FC）等。本文将着重对上述常见睡眠障碍疾病的脑静息态BOLD-fMRI研究现状与进展进行综述，以此加深人们对睡眠障碍的认识。
1.BOLD-fMRI在睡眠障碍中的研究现况
1）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）通常是指以睡眠期间反复出现呼吸暂停和低通气为基本特征，同时由于上气道异常阻塞或塌陷引起的睡眠障碍疾病，OSAS能够引起认知功能受损、注意力下降、工作及情景记忆功能和执行功能损害等。目前有学者甚至认为咽部肌群调节功能及中枢调节功能异常也是其发病机制之一。早年便有国外学者利用任务态fMRI的方法发现了OSAS患者脑功能活动及网络的异常变化，由于静息态fMRI技术不断的发展及其自身独特的优点，所以近年来静息态fMRI的研究在国内外得到了较广泛的关注。
张泉等便率先运用静息态ReHo的方法研究OSAS患者局部脑活动的变化。结果显示ReHo值升高的区域主要位于感觉运动相关的多个脑区；而ReHo值降低的区域主要位于认知功能相关的脑区。Santarnecchi等也发现这种局部脑活动的变化在双侧丘脑、躯体感觉和运动相关脑区升高；在右侧颞叶、顶叶和额叶等区域降低。此研究表明这种大脑半球部分脑区功能结构的变化可能是由于OSAS患者功能适应与适应不良相互作用所引起。
Peng等还发现右侧楔前叶的ReHo值降低，而且与睡眠时间呈显著的负相关，这提示睡眠时间的减少可能是楔前叶功能紊乱的重要因素，有望成为OSAS患者脑损害的早期生物学指标。一项关于OSAS患者的ALFF研究结果显示，较对照组，OSAS患者组左侧额下回的ALFF值增高；右侧楔前叶和双侧后扣带回的ALFF值减低；而且患者组中这些ALFF值相对减低的脑区与其最低血氧饱和度及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分呈显著正相关。这些结果提示OSAS发病机制可能与默认模式网络（default mode network，DMN）内部（如右侧楔前叶和双侧后扣带回）功能紊乱及额叶的适应性代偿有关。
李海军等的研究还分析了不同频段（slow-4频段与slow-5频段）之间部分脑区也存在ALFF的差异，即slow-4（0.027～0.073Hz）频段较slow-5频段（0.01～0.027Hz），在双侧额中回、直回ALFF值显著减低；左侧颞上极ALFF值显著增高。这说明OSAS患者局部脑区自发活动的改变具有频率依赖性。近年来也有学者利用功能连接（fuctional connection,FC）的方法研究OSAS患者大脑内在神经网络的变化。
Li等研究发现较健康对照组，在DMN内部，即右侧海马和三个DMN亚区（右侧后扣带回及内侧前额叶皮质、左内侧颞叶）的FC显著降低，研究者认为这种选择性的损害可能会成为认知功能受损的影像指标。Tahmasian等研究也认为海马是OSAS患者神经病理学机制的重要节点之一。Park等分别以双侧岛叶为种子点，并研究其与全脑广泛体素的FC变化。结果显示双侧岛叶主要与节律调整、情感、执行功能和感觉运动相关脑区存在着FC的显著变化。这些FC的变化很可能影响到交感及副交感神经的相互作用以及感觉运动的整合。Park等的另一项研究从功能网络整合与分化的角度出发也得出了类似的结果，同时研究者还认为这种功能网络水平的变化可能会在脑结构变化之前就已经发生。
总体来说，从功能MRI的视角来看，上述研究揭示的异常脑功能活动和脑网络的变化可能与OSAS患者认知及感觉运动等功能密切相关，这为OSAS病理生理学机制及其认知功能受损等异常行为表现提供了重要的影像依据。
2）原发性失眠
原发性失眠（PI）指伴有入睡困难和/或睡眠维持障碍的中枢神经系统功能紊乱，这种状态至少需持续一个月以上，同时需排除由于其他疾病、药物以及精神和环境因素而引起的失眠。有文献指出PI目前主要是由于患者处于高觉醒状态或觉醒的内在节律异常引起。Wang等分析了对照组与PI组ReHo值的差异，结果显示PI患者组较对照组ReHo值升高的脑区主要包括左侧脑岛、右侧前扣带回、双侧中央前回及左侧楔叶；ReHo值减低的脑区主要包括右侧中扣带回皮质和左侧梭状回。这些ReHo改变脑区多位于情绪、运动感觉及视觉相关的脑区，其中部分脑区的活跃程度（ReHo值）与焦虑或抑郁评分存在显著的相关性，说明这些脑区活跃程度的改变可能与PI患者异常的行为学表现（如：焦虑、抑郁）有关。
Dai等也发现PI患者也发现双侧扣带回及右侧小脑ReHo值的升高；梭状回的ReHo值减低。Li等发现较健康对照组，ALFF值增高的脑区主要位于右侧颞中/下回及枕叶；ALFF值减低的脑区主要位于左侧眶额回/额下回，右侧额中回，左下顶叶和双侧小脑后叶。他们还发现左侧眶额回皮层/额下回的ALFF值与PI病程长短存在着显著的负相关；左侧顶下小叶的ALFF值与匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分也显著负相关。
这些结果表明PI患者在高级认知功能、警觉、注意力、视听觉相关脑区存在脑自发活动的改变；同时研究者认为从高觉醒的观点来看，PI患者局部神经元随着长期过度的激活，可能导致静息状态下局部神经元疲劳，从而导致该区域的自发活动功能减弱，影响PI患者认知功能等。同时Zhou等发现PI失眠患者部分脑区ALFF的改变具有频率依赖性，这为理解PI病理生理学变化提供了新的见解。
从FC的损害来角度说，有研究发现PI患者丘脑与前扣带回及眶额叶皮层、海马、尾状核、壳核的FC降低，研究者认为这可能与PI患者情绪处理、认知和记忆功能下降及睡眠与觉醒节律的调节异常有关。Baglioni等在研究失眠障碍的时候也发现丘脑的活跃度显著增高，说明丘脑在失眠的神经病理学变化中扮演着关键作用。Paceschott等发现较对照组，PI组及广泛焦虑障碍组在情绪调节环路内的FC均降低（如：左侧丘脑与右侧前扣带回的FC减低），这说明失眠能够影响人类的情绪变化，而且从功能影响层面证实了PI能够增加患焦虑症的风险。
静息态BOLD-fMRI方法能够为PI患者高觉醒理论提供证据和补充，同时还发现情绪环路、感觉运动等脑功能活动的调节可能存在异常，这可能与PI患者焦虑、抑郁、认知功能的异常有着密切关系。
3）不宁腿综合征
不宁腿综合征（RLS）是以双下肢如虫爬、灼烧、针刺等难以忍受且难以言述的异常感觉为特征睡眠障碍疾病，以欧美国家的老年女性多见。其发病机制主要有两种学说，即脑内多巴胺能系统功能障碍及脑内铁质减低学说。最近Zhuo等研究发现较对照组，RSL组在尾状核、丘脑及边缘系统等ReHo值增高，提示RSL患者可能存在情感处理、情绪控制及皮质-纹状体-丘脑-皮质环路的功能紊乱。Liu等在RSL患者无症状期间采集其静息态BLOD信号，发现RSL患者ALFF值在部分感觉运动和视觉脑区显著减低。经颅磁刺激（rTMS）治疗后能够提高感觉运动及枕部部分脑区的活跃度，从而改善RSL症状。
一项关于RSL静息态FC的研究结果显示，丘脑与右侧海马旁回等多个脑区的FC减低；与右侧额中回的FC增高，除此之外还发现RSL的严重程度与丘脑和右侧海马旁回的功能连接度呈负相关。研究者认为这些FC的改变可能影响到RLS的相关临床症状，也可能与其躯体感觉的异常有关。
另一项关于RLS患者DMN的研究不仅发现静息状态下DMN内部分脑区的功能连接降低和丘脑功能连接的升高，而且还发现两者之间的功能连接强度存在着显著的负相关。研究者认为可能存在DMN对于某些脑区异常的感觉信息处理能力减弱引起，与此同时丘脑环路的功能连接增强可能有助于抑制或防止静息状态下RLS产生不良的临床症状。局部脑活动及FC的变化可能与RLS不良症状的产生和抑制有关，如丘脑的脑活动或FC变化可能在RLS中发病机制中占据重要作用。
2.问题与展望
由于不同睡眠障碍疾病的病理生理学变化和发病机制并不完全一致，故上述研究也存在局限性：（1）即使是同一种睡眠障碍疾病的静息态BOLD-fMRI的研究结果也存在诸多不一致。这可能与样本量过小、疾病严重程度或表现形式不同、性别和年龄差异等因素有关。故未来研究需进一步考虑这些因素对于脑活动和脑网络变化的影响。（2）目前对睡眠状况的评价标准不统一，今后研究中须注意统一和客观评价。如多导睡眠仪、权威的睡眠相关量表等；还引入多种认知、情感功能等有关的神经心理学量表。（3）缺乏纵向长期随访研究。上述部分脑功能和网络的改变可能是睡眠障碍发生的机制，但也未能证明是长期睡眠障碍引起的继发性改变，故尚有待于深入细致研究。（4）静息态BOLD-fMRI缺陷是缺乏实时脑电图（EEG）的监测，无法准确判断患者是否处于睡眠状态、也无法判断是否真正处于静息状态。未来EEG联合MRI的技术必将应用于睡眠障碍的研究之中，并将在相关研究中发挥重要作用。
总之，睡眠障碍可引起人类多种异常的行为学表现，如认知功能下降、情绪调节功能异常等。基于静息态BOLD-fMRI的方法能够了解其病理生理学及适应性代偿机制，并有望发现睡眠障碍早期的生物学标记，对临床治疗及睡眠干预发挥着重要作用。
