溶瘤病毒概况：病毒选择、作用机制、工艺改造、临床策略-2
4. 双特异性T细胞连接器（BiTE）
BiTE是双特异性抗体最常用的分子设计方案，通过CD3抗体招募并活化T细胞，从而对靶细胞产生杀伤作用。目前有一些设计在临床前阶段，比如：EnAd-SA-EpCAM包含CD3scFv和EpCAM scFv（文献4）。
5. 趋化因子
趋化因子是细胞因子中最大的亚家族，介导免疫细胞迁移和淋巴组织发育。现在在研的趋化因子包括CCL5（显示可以增加肿瘤局部的存续时间），CLL19（控制肿瘤生长，增加DC，CD4+T细胞迁移至肿瘤微环境）和CCL20，CCL21等。
临床策略
1. 癌肿选择
文献12
大约三分之一的溶瘤病毒临床试验选择了黑色素瘤列第一位，其次为结肠癌，胃肠道其他肿瘤，胰腺癌和肺癌。
2. 临床方案
文献12
约三分之二选择了单药，三分之一选择联合用药。联合用药中，化疗药物占第一位，也有和免疫检查点抑制剂抗体药物联用。
伊匹单抗联用T-VEC
NCT01740297，Ipilimumab With or Without Talimogene Laherparepvec in Unresected Melanoma，Amgen，Phase2。
临床结果：
OR：联用 39%，单用伊匹单抗 18；病灶减小率：联用52%，单用伊匹单抗 23%。联用显著提高了OR和病灶减小（文献5）。
帕博利珠单抗联用T-VEC
NCT02263508，Pembrolizumab With or
Without TalimogeneLaherparepvec or Talimogene Laherparepvec Placebo in
Unresected Melanoma(KEYNOTE-034)，Amgen/Merck Sharp & Dohme Corp.
Phase1b/3。之前的临床研究，联用的ORR高达62%，CR达到33%（文献6）。
溶瘤病毒联用DC疫苗
溶瘤病毒可以改善肿瘤微环境抑制性的环境，并且招募免疫细胞，再加入DC疫苗激活T细胞，则可以极大增强T细胞功能。
NCT03747744，Intratumoral Injection of Autologous CD1c (BDCA-1)+ MyeloidDendritic Cells Plus Talimogene Laherparepvec (T-VEC) (myDCTV)，Universitair Ziekenhuis Brussel，Phase1
NCT03514836，A Phase I/II, Safety Clinical Trial of DCVAC/PCa and ONCOS-102 inMen With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer，Sotio a.s. Phase1/2
3. 用药路径
文献12
一半选择瘤内注射的方法，避开肿瘤屏障的阻碍及机体免疫系统的清除作用。约三分之一选择了静脉注射的方法。其他方法使用较少。临床结果也显示，瘤内注射临床响应率最高。
4. 安全性
安全性多为1-2级的低级别副作用，3-4级的副作用少见。
文献12
5. 针对溶瘤病毒的体液和细胞免疫
针对溶瘤病毒的免疫应答，从正面讲激活了免疫系统，但如果是中和抗体，则会阻断溶瘤病毒感染，疗效降低或无效。
文献11
6. 抗肿瘤活性
总体而言，入组的病人都不是很多。
文献11
7. 国内临床概况
部分在临床阶段的产品如下表
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