溶瘤病毒概况：病毒选择、作用机制、工艺改造、临床策略-1
溶瘤病毒通过病毒感染，溶解肿瘤，表达免疫调节因子等，从而激活免疫系统，成为一种重要的肿瘤免疫治疗手段。
本文梳理一下病毒类别及选择，作用机制，工程改造，临床概况，供大家参考。
溶瘤病毒
DNA病毒
文献11
RNA病毒
文献11
临床试验病毒使用概况
文献12
使用最多的是腺病毒（Adenoviruses），其次为单纯疱疹病毒HSV-1（唯一获批的溶瘤病毒产品，Amgen T-VEC使用此病毒），呼肠孤病毒（Reoviruses）和痘类病毒（Poxviruses:）分列3，4位，其余使用较少。
溶瘤病毒抗肿瘤免疫机制
裂解肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原和肿瘤新生抗原（TAAs，TANs），激活特异性免疫应答。
溶瘤病毒可以引起免疫原性细胞死亡（包括坏死，坏死性凋亡，焦亡，细胞自噬死亡，免疫原性凋亡等），诱导损伤诱导分子模式（DAMPs）；而溶瘤病毒的病毒成分，诱导产生病原相关分子模式（PAMPs），二者进而激活机体免疫系统。
溶瘤病毒感染肿瘤细胞可以诱导细胞因子和趋化因子释放，招募更多免疫细胞并活化。
文献11
溶瘤病毒基因工程
1. 肿瘤抗原
溶瘤病毒在肿瘤局部裂解肿瘤释放TAAs和TANs，和肿瘤疫苗类似，但是可能不足以诱导肿瘤特异性T细胞应答。可以通过将TAAs基因整合在病毒基因组，表达更多的TAAs，以增强特异性的T细胞免疫应答。
已开展的临床研究
NCT02285816（MG1Maraba/MAGE-A3, With and Without Adenovirus Vaccine With Transgenic MAGE-A3Insertion in Incurable MAGE-A3-Expressing Solid Tumours，Canadian Cancer Trials Group/Ottawa Hospital Research Institute）
使用MG1 Maraba溶瘤病毒，工程表达 MAGE-A3，治疗MAGE-A3表达的实体瘤。
NCT02879760（OncolyticMG1-MAGEA3 With Ad-MAGEA3 Vaccine in Combination With Pembrolizumab forNon-Small Cell Lung Cancer Patients，TurnstoneBiologics, Corp）使用MG1-MAGEA3联用K药治疗非小细胞肺癌
2. 免疫刺激细胞因子
最常用的细胞因子是GM-CSF。溶瘤病毒在局部表达释放GM-CSF可以促进DC细胞，巨噬细胞等的成熟，迁移，并增强T细胞的免疫应答。
第一个被FDA和EMA批准的溶瘤病毒产品T-VEC（Talimogene Laherparepvec/T-VEC/Imlygic,BioVex Limited/ Amgen）是表达GM-CSF的溶瘤病毒，三期临床试验（NCT00769704）显示明显改善黑色素瘤患者DRR，ORR和PFS（文献2）。
其他的细胞因子IL-2，IL-12，IL-15和IL-18，也在研究中。
3. 免疫激活配体
CD40L目前研究最多。
CD40是肿瘤坏死因子受体超家族，表达在抗原递呈细胞如DC等，CD40L则表达在活化的CD4+T细胞，B细胞，NK细胞，记忆CD8+T细胞。
目前多个CD40L溶瘤病毒临床在开展，结果表明：控制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导T细胞应答，上调Th1型细胞应答，及效应T细胞比列。
NCT01455259（Phase I/IIa AdCD40LImmunogene Therapy for Malignant Melanoma and Other Solid Tumors，Uppsala University（参考文献3）
OX40是另外一个肿瘤坏死因子受体超家族，其配体是OX40L，通过OX40L/OX40，促进效应和记忆T细胞的存活和稳态，同时控制调节性T细胞的分化和功能。
NCT03714334(DNX-2440 Oncolytic Adenovirus for Recurrent Glioblastoma，DNAtrix, Inc)
双配体，现在在临床阶段的是Lokon Pharma的LOAd703，同时基因工程入CD40L和4-1BB， 两个临床在开展
NCT02705196(LOAd703 Oncolytic Virus Therapy for Pancreatic Cancer,Lokon Pharma AB)
NCT03225989(Trial Investigating anImmunostimulatory Oncolytic Adenovirus for Cancer，LokonPharma AB/Uppsala University)
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