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助多个家庭重燃希望！他打开耳聋基因治疗之门
原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/2/517524.shtm
在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的门诊室里，一位医生在认真检查每个指标后告诉家长，孩子听力恢复了。小小的房间里，瞬间响起激动的哭声，一个家庭的希望重新被点燃。
这一幕发生在2023年年初，场景中的医生正是该院主任医师舒易来。采访那天，他刚刚结束门诊，身上还穿着白大褂，正如给患者检查时的模样。
近日，一项由舒易来团队领衔的临床研究在《柳叶刀》发表，这是全球第一个获得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多、随访时间最长的临床试验，被誉为“听觉医学领域里程碑式的工作”。
发布会时家属代表给研究团队送花和锦旗，前排左四为舒易来。图片由受访者提供（下同）
5名失聪患儿第一次听到声音
2022年10月19日到2023年7月9日期间，共425名受试者接受筛选。最后，有6名OTOF基因（表达耳畸蛋白）缺陷的完全耳聋患儿接受了基因治疗。
团队通过耳部微创的方式，将药物一次注射到患者内耳，其中低剂量组（9×1011 vg）1名，高剂量组（1.5×1012 vg）5名。受试者平均年龄为4.1岁，随访时间均满26周。其中5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。
2023年10月，舒易来在第30届欧洲基因和细胞治疗学会年会第一次向全世界同行公布了这一数据，引起“轰动”，会后进行了长时间的热烈讨论。这也是全球首个耳聋基因治疗的临床数据正式公布。
2022年首例手术室治疗
冷静的科学数字背后，是一个个温暖的故事。
患者中有一个3岁的孩子，生来对放鞭炮、打雷等声音都没有任何反应，不会讲话。“为什么会发生在我孩子身上。”他的妈妈一度非常绝望。得知这项临床试验时，尽管并不完全相信只使用少量的药就能见效，他们还是带着孩子参加了。
治疗后3周左右，在父母的呼唤下，睡着的孩子突然醒了。是不是可以听到声音了？家人们反复尝试。
第四周，一家人怀着激动又忐忑的心情去医院复查，当检查结果确定孩子被治愈了，全家人都禁不住眼泛泪光，“这是我们最开心的时刻，这相当于是给了我们孩子新的生命”。
舒易来门诊随访第4例患儿
另一个孩子在1岁多的时候确诊患有先天性耳聋，自此之后，家中再无欢声笑语。为了给孩子看病，家人前往多地寻医问药，孩子的妈妈经常请假。治疗结束后，她的领导开玩笑：“你家孩子现在好好的，连手术的疤痕都没有，干嘛还要请假。”
“我们问她，有没有什么想对孩子讲的。”舒易来回忆，“她说第一是希望孩子一定要懂得感恩；第二希望孩子能知道，在他很小的时候遭受了这样一段苦难，但是有很多人一直在努力帮助他。”
舒易来深知耳聋不仅影响了孩子一生，也对家庭造成了不可磨灭的创伤。孩子纯真的笑、家人期盼的眼神，是驱动他在耳聋治疗领域“做些什么”的最大动力。
“况且，如果顶尖大学的附属医院都不做临床研究，不做科研和临床转化，谁去做呢？”他强调。
全球20%的人存在听力问题
耳聋是一种常见的听力障碍，全球20%的人存在听力问题，约4.7亿人患有致残性听力损失（中度及以上）。
耳聋的病因包括遗传因素和环境因素，目前临床上主要关注随着器官老化而听力受损的老人和一出生就患有耳聋的孩子。
随着基因测序技术的不断发展，科学家们逐渐发现，先天性的耳聋往往由基因突变造成。据了解，我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素相关，迄今已发现150余个相关基因，但尚无可用于治疗遗传性耳聋的药物。
基因编辑等技术的出现和发展，为遗传性耳聋治疗提供了新思路。在该领域，基因治疗主要分为基因置换和基因编辑两种方式。
基因置换又称为基因补偿，一般应用于隐性遗传的治疗中，即缺什么基因就补充什么；针对显性遗传，则正在探索利用CRISPR-Cas基因编辑系统进行特异性的基因敲除和碱基编辑等方法。
其中，常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）由OTOF基因突变导致，此类患者占遗传性耳聋的2%～8%。在我国婴幼儿听神经病的人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率更是高达41%。
联合多方合作、历经多年的探索，舒易来团队研发出了针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物AAV1-hOTOF，并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。通过将正常的人源OTOF编码序列导入患者内耳感受声音的毛细胞，使毛细胞能够表达正常功能的耳畸蛋白，从根本上改善儿童患者听力。
治疗后团队在手术室合影
跨时代的技术
很多人不知道，舒易来是国际上最早将基因编辑技术应用于耳聋治疗领域的科学家之一。
2007年，舒易来成为复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的一名研究生，师从中国科学院院士王正敏。2010年，在导师以及现任耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟推荐下，舒易来前往哈佛大学麻省眼耳鼻喉医院，在该院教授陈正一的课题组继续开展耳聋治疗研究。“哈佛大学是基因编辑的三个缘起地之一，我得以接触当时世界上最前沿的科学技术。我们是站在巨人的肩膀上，特别感恩三位恩师的培养和支持。”舒易来说。
舒易来至今记得，在2012年，CRISPR-Cas9基因编辑技术刚刚被发现的时候，他和几位同仁组织开展了一场关于基因编辑的专场讲座。
“教室可以容纳两三百人，当天全坐满了，还有好多人在走廊上、在窗户外面听。” 舒易来当时便意识到，基因编辑将是一个跨时代的技术。
而后他和陈正一说起讲座的盛况。陈正一和美国科学院院士、哈佛大学教授刘如谦（David Liu）一拍即合，开始了将CRISPR-Cas9系统应用于耳聋治疗的合作。
舒易来负责这项研究的体内实验，前期做了很多探索性的工作，也经历了反复的失败。有天晚上11点多的时候，舒易来终于观察到CRISPR-Cas9在内耳中的编辑。“当时真的好开心，我第一时间给两位教授发了邮件，他们马上在凌晨就回复我了，很感动于两位老师对科学的热爱和辛劳。”
该成果在2014年发表于《自然—生物技术》，是CRISPR-Cas9基因编辑技术在听觉领域中的首次研究，也让舒易来看到了基因编辑技术在遗传性耳聋治疗领域中的潜力。
2014年，回到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院后，舒易来在学校、医院和科室支持下，在复旦大学建立了先进的耳聋基因治疗平台，继续开展基因编辑在耳聋防治上的前沿探索，并推动研究成果走向临床转化。
打开了耳聋基因治疗这扇大门
发表在《柳叶刀》上的这项研究，是舒易来多年深耕的进展之一。前期在小鼠模型和非人灵长类动物模型中验证了AAV1-hOTOF药物的相关安全性和有效性后，研究团队申请了临床试验。
这项研究面临着几大挑战。
首先是递送系统的构建。腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，但OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。团队最终选择将OTOF基因拆分成两部分，分别包装到两个AAV载体中，再注射到患者耳蜗中。进入细胞后，两部分DNA通过重组拼接为完整的OTOF基因发挥作用。
“打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，两辆车再合并起来。”舒易来解释。
事实上，前期确定重组的方式也经历了一番波折。片段到底从哪里拆开？进入体内如何重组？重组后如何保持较高的效率？经过反复的探索，最终才找到合适的重组方式。除此之外，团队还创新性地研发出蛋白水平的重组，实现更高效地纠正听力。
给药则是另一个问题。
耳蜗位置深、细胞种类多，且周围都是骨头，如何微创将基因治疗药物注射进人类的内耳，国际上并没有先例，前期动物模型中的注射经验也无法完全照搬到人体上。
“我们结合耳内镜，专门开发出了一套精准、微创的耳部递送路径和装备，小到一根注射针的弯口角度，都经过了反复的摸索。”舒易来告诉《中国科学报》，“因为我是临床医生，就利用工作日晚上和周末的时间，和学生一起在解剖实训室不断调试设备的参数，忙到凌晨是常态，现在还感动于团队中年轻人的努力与执着。”
舒易来和学生研发的场景
最后，从实验室到临床，需要进行系列评估，这也是一大挑战。
团队选择同基因治疗公司进行合作，借助企业在药物开发上的经验，双方取长补短、强强联合，共同打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，也同时建立了产学研发展的新模式。
“我们把耳聋基因治疗领域这扇新方法的大门打开了。”舒易来表示，“后续更多耳聋基因、更多其他适应症，都可以参考这个方法进行药物研发和临床治疗。”
听见，还不够
这项研究目前最长的随访时间已达1年以上，患儿已经可以进行日常对话。
实际上，“将随访时间相对仍较短的孩子纳入考虑，我们一共已经治疗了11个孩子，包括一个10岁的孩子也恢复了听力。”舒易来介绍，“但超过6岁的孩子治愈后很难再学会说话了。”
6岁以后儿童学习语言的能力开始衰退，一旦错过学习语言的黄金期，就很难学会说话。但是对于这些大儿童，让他们听到，仍然可以帮助他们识别声音、接收信号、识别一些如道路上车辆的危险等。
除了定期随访，舒易来和同事们也在努力让孩子们接受良好的语言训练。
首批接受基因治疗的孩子中，有些是家里条件比较困难的，一旦回到家乡，很难再有机会接受系统性的语言康复训练。团队联系了上海市残联、上海市聋康中心，他们专门成立了帮助专项，孩子在他们的帮助下学习说话训练，再由慈善组织帮忙解决住宿的问题。
“比如前面提到的3岁的孩子，现在已经可以叫爸爸妈妈，也能说我爱妈妈、我爱爸爸了。”
已有的临床进展让舒易来倍感振奋，但距离更多先天性耳聋患者受益，还有很长的路要走。
他坦陈基因治疗药物技术含量高，研发之路时间长、成本高，希望能有更多举措激励科学界、医学界和产业界的协同创新和科技成果转化。
除了进一步简化药物递送方法，让药物能更易于推广外，舒易来和同事们也在努力推动将基因治疗纳入医保。“社会发展到一定程度，对弱势群体的帮助越多，说明社会的文明程度越高。”
基因治疗药物往往是解决医学上的疑难杂症、重大疾病。他期待后续对遗传性疾病的诊治研究能得到越来越多社会上的关注和支持，让更多研究成果走出实验室，真正造福于患者。
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