全球首个|柳叶刀刊发复旦团队成果 这类遗传性疾病将根治
大约60%的先天性耳聋与遗传因素有关。然而，目前临床上还没有特定的药物可以治疗这种类型的耳聋。
2024年1月25日，全球顶级医学期刊《柳叶刀》正刊（The Lancet，影响因子：169）以长文形式发表了一篇关于遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究，在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，利用研发的基因治疗药物恢复遗传性耳聋患者听力和言语。
这项研究在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授主导合作完成。受到了国际领域专业人士的高度关注和热烈反响，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋这一难疾的巨大潜力，有助于推动耳聋基因治疗药物的研发和临床应用。该研究展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，有助于推动耳聋基因治疗药物的研发和临床应用。
记者从复旦大学附属眼耳鼻喉科医院1月25日举办的发布会上获悉，听力损失和言语障碍是全球范围内的重大公共卫生问题。据统计，全球先天性耳聋患者高达2600万，就我国而言，每年新生约3万聋儿。
主导完成上述研究的复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授表示，OTOF基因（表达耳畸蛋白）突变是导致先天性耳聋常见的病因之一。
OTOF基因（表达耳畸蛋白）的致病突变会引起常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB9），即听神经病的一种类型，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，从而大脑能感受声音。内毛细胞中耳畸蛋白表达的缺失会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，而引起耳聋。
腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。
为了解决遗传性耳聋无药可医这一世界难题，舒易来教授和团队历经多年探索，联合多方合作，开发了基于腺相关病毒的双载体基因置换疗法，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物，并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。
基于这些研究基础，2022年6月，该项目获得复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理批准，2022年10月，该团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。之后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年以上，患儿已经可以进行日常对话。
该临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创的方式，将该药物一次注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。
这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验。本次临床突破，也是一次院企合作、利用互补优势高效推进产学研转化的尝试，眼耳鼻喉科医院借力基因科技公司在药物开发上的经验，打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，建立了产学研发展新模式，极大地推动了耳聋基因治疗的发展，为患者带来了新希望。
为贯彻落实《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023-2025年）》，增强基因和细胞治疗科技创新策源能力，进一步提升临床研究和转化应用能力，进一步完善创新体系，进一步优化产业生态，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院成立“基因和细胞治疗中心”，以造福患者为源动力，开展耳聋、眼病和头颈肿瘤等基因和细胞治疗。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院周行涛院长表示：“将全力支持并积极鼓励科技前沿探索和临床转化研究，努力攻坚克难，期待更多划时代的新突破。”
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授、东南大学柴人杰教授为本文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生、王会博士、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员以及王大奇助理研究员为本文的共同第一作者；同时，本项目得到医院工作人员、团队其他成员的大力支持。并得到国家自然科学基金委、国家重点研发项目、上海市科委、上海市教委、上海市申康医院发展中心项目的资助。
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