如何有效解析干粉吸入剂配方？（一）
干粉吸入剂(DPIs)的结构较为复杂，这使得它成为当下最难进行仿制研发的药品之一。而本文不仅回顾了美国食品药品监督管理局（FDA）对干粉吸入剂配方开发的指导原则草案，更探讨了多种可用于解析复杂干粉吸入剂配方的分析策略。
干粉吸入剂中的药物成分、赋形剂及所用设备之间常发生复杂而微妙的相互作用。这样的相互作用一方面能影响干粉吸入剂的性能表现；另一方面，也使得干粉吸入剂比其他药品更难进行仿制--目前商业药品市场的现状也恰好证明了这一点。例如，市场上最成功的干粉吸入剂产品之一--舒利迭（Advair）目前已过了ZL保护期，但尽管许多仿制药公司都投入了大量的资金和精力，希望在该市场中分一杯羹，能与之匹敌的实在是少之又少。[1]
FDA对干粉吸入剂开发的行业指导中[2]特别强调了颗粒表征的重要性。我们知道，若想成功传输干粉吸入剂，需要将颗粒分散成合适的大小，使其能在肺中沉积。而颗粒表征有助于分析并控制与药物传输相关的分散机制，确保开发出的产品具有高效的雾化作用和可控的生物利用度，并保证临床效果的一致性。因此，在新药和仿制药的开发过程中，相关度高且有效的颗粒表征方法至关重要。
本文评估了几种能够加快干粉吸入剂配方解析的分析技术，并重点探讨如何用级联撞击器与拉曼结合自动成像技术（MDRS）相结合的手段来探测大颗粒和聚结物的性质。
干粉吸入剂详解
由于干粉吸入剂只能依靠患者吸入才能完成输送，所以大部分的干粉吸入剂都被归类为被动式药物。患者吸气时，空气会通过吸气装置，使药物粉末雾化并分散成符合吸入尺寸的药物颗粒。而患者使用某一特定装置吸气时产生的能量将影响制剂的分散程度，进而决定药物粒径以及总的喷出剂量。而FDA起草的指南中详细列举了干粉吸入剂的设备结构、包装（如泡壳包装、胶囊或散装容器）以及配方的物理特性对分散过程的影响。
患者摄入的活性药物成分（API），其颗粒大小直接关系到其在肺部的吸收程度。因此，干粉吸入剂的性能表现需要通过药物颗粒大小以及剂量均匀性来衡量。当前肺部给药的最优粒径范围为1- 5微米，但该范围内的颗粒往往具有较高的粘性。对干粉吸入剂进行开发时，研究人员面临的一个核心挑战就是要设计出一种设备/配方组合，以确保患者在吸气时就能均匀分散粘性药剂。
对许多干粉吸入剂而言，有效的药物传输是通过混合API与载体颗粒实现的。但现在，我们还可以通过设计API的形状、表面电荷和粗糙度等颗粒性质，实现无载体传输。因此，对参考目录药物（RLD）进行配方解析时，可能需要对多组分的混合物进行详细分析，包括API详细的特征属性。
干粉吸入剂配方解析的分析工具
FDA指导原则草案指出，API的颗粒大小、粒径分布、形态特征以及结晶习性均是干粉吸入剂的关键质量参数（CQAs），它们能决定干粉吸入剂的临床表现。而获取生物等效性（BE）的一个重要方法，就是要通过详细了解配方的关键物料参数（CMA）与设备参数两者之间的相互作用关系，从而进一步了解这些参数是如何影响关键质量参数（CQAs）的。
级联撞击技术可用于测量干粉吸入剂的空气动力学粒径分布状况，这在欧洲和美国药典中均有详细记载。该方法借助颗粒惯性对干粉吸入剂的传输剂量进行粒径分级，形成空气动力学粒径与颗粒运行速度[3]之间的函数。它的价值主要在于，当其对每一独立的粒径分级颗粒进行化学表征时，就能获得各种组分的空气动力学粒径分布（APSD）信息。而为了实现上述目标，研究人员通常采用高效液相色谱法（HPLC）对颗粒进行定量分析，但由于需要将样品进行溶解，研究人员将无法取得与特定组分颗粒相关的物理特征信息。
显微图像技术是FDA推荐用于研究干粉吸入剂开发过程中形态特征的一项技术。该技术已经发展成熟，但它在配方解析方面依旧存在局限性。例如，传统的人工显微技术耗时耗力，且一般无法对配方的不同组分进行区别鉴定。[2]
若想有效解决上述问题，研究人员可考虑采用替代或补充的分析方法，其中包括激光衍射技术、自动成像分析技术和拉曼结合自动成像技术等，这些技术都可支持并加快干粉吸入剂的仿制研发。
