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如何有效解析干粉吸入剂配方？（二）

2020.6.02

激光衍射 - 实时监控分散行为

激光衍射法是一种整体粒径测量技术，可对0.01– 3500微米粒径范围内的颗粒进行基于体积的粒径分布测量，且不会造成任何破坏。作为一种高度自动化的快速测量方法，它能够在数秒内测量多种粒度分布的情况。这些优点都足以让激光衍射法成为级联撞击技术的有效补充手段。

激光衍射测量的是整个配方的粒径大小，无法像级联撞击技术那样给出特定成分的粒径信息。但它的测量速度要快得多，且能够提供吸入过程中不同阶段的粒径数据，而恰恰这些数据对于理解样品的输送过程是非常重要的。此外，激光衍射技术还能进行实时分析，因而可在一天内测量数百次触发过程中的粒径和浓度信息。因此，该技术可用于快速研究干粉吸入剂配方的分散行为，为关键物料参数和设备参数的结果与药物传输效率的关联研究提供支持[3]。采用激光衍射法进行粒度测量时，研究人员能够得到详细的分散动力学数据，并了解装置排空的效率以及流速对产品性能的影响（图1）。这些信息可帮助确定产品的设计空间，并为其生物等效性研究提供数据支持。

图1：干粉吸入器在排空过程中，使用激光衍射技术捕捉的粉末浓度（Cv）与时间变化的关系。数据表明，当流速较高时，浓度也更高。而这与该粘性配方雾化时可提供的能量密切相关。

提高级联撞击技术的信息获取量

自动成像分析技术可对样本进行形态特征的统计分析。相较于普通的显微技术，自动成像技术不仅耗时更少，提供的数据也更丰富。研究人员可在几分钟内捕捉数万份单个颗粒图像，并利用这些图像确定每个颗粒的形态特征参数，以此得出样本的粒度与形状分布信息。这些信息使得研究人员能够对干粉吸入剂的形态特征进行仔细研究，从而对大颗粒和团聚物进行全面探究，而恰恰这样的全面探究正是监管指南中所提倡的。以上优势，让自动成像分析技术在干粉吸入剂表征领域逐步取代显微技术。

此外，当用级联撞击产生分级样本时，自动成像分析技术由于速度较快、无破坏性，它可提供HPLC无法提供的形态特征信息。这使得研究人员能够收集到级联撞击器在不同阶段的粒径和形状信息，进而对颗粒的分散过程形成更深刻的认识[4]。

若是将自动成像分析技术与拉曼光谱相结合，一种全新的、能够增强颗粒分析能力的技术应运而生，即拉曼结合自动成像技术形态定向拉曼光谱（MDRS）技术。借助MDRS技术，研究人员可区分出单个颗粒的化学性质，并收集同一干粉吸入药剂中不同成分在不同粒径下的形态特征信息。

案例分析：使用MDRS技术深入了解含两种API的干粉吸入剂配方的分散行为

研究人员将含有两种API的市售干粉吸入剂样本加入新一代撞击器（英国科普利科技有限公司产品）中进行分散和分级，并在撞击器中放置样品收集盘以捕获颗粒进行MDRS分析。随后，研究人员把收集到的颗粒转移至Morphologi G3-ID设备上（英国马尔文仪器有限公司产品）进行分析。

沉积下来的颗粒最初通过自动成像分析技术进行表征以得到其形态特征信息。随后，研究人员从以上分析中选出1500多个颗粒，根据其粒径和形状进行化学鉴定。收集到所选颗粒的拉曼光谱后，研究人员将它们与仅含有API和仅含有乳糖（本配方中的添加成分）的参考光谱进行比对。通过以上操作，研究人员能够对目标颗粒进行可靠的化学分类。若相关系数为1，则表示该颗粒的光谱与纯API高度匹配；如果相关系数接近零，则表明这两种组分没有相关性。