Cell：维生素C真的可以抗白血病
维生素C是人体必需的营养素，我们可通过食用新鲜蔬菜和水果轻松补充维生素C。维生素C对人体有多种好处，而其在抗肿瘤中的作用，自上世纪70年代发现以来，受到了广泛的关注，被认为在肿瘤的临床治疗中具有广阔的前景【1】。然而，在之后的临床试验中，高剂量的维生素C并没有展示出治疗益处。这可能是由于口服维生素C的生物利用率太低，无法达到抗肿瘤的效果【2】。近几年的研究发现，静脉注射高剂量的维生素C对某些类型的实体瘤和血液瘤有较好的治疗效果，然而其中的机制还不清楚【3】。8月18日纽约大学医学院的Benjamin G. Neel等人在Cell上发表文章“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”，首次证明恢复TET2的活性可以逆转TET2缺失型细胞的自我更新能力，通过促进DNA的去甲基化，使细胞发生分化和凋亡。由于在基因水平上恢复TET2比较困难，研究者转换思路，去寻找可提高TET2活性的药物，最终发现添加维生素C可模仿TET2的恢复，阻碍白血病的发展，并提高白血病细胞对PARP抑制剂的敏感性【4】。
TET（ten-eleven-translocation）蛋白家族包括TET1,TET2和TET3基因。TET2蛋白是Fe2+和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶，可以将DNA上的5mC催化为5hmC。5hmC可通过碱基切除修复（BER）或脱羧反应去除，从而完成DNA去甲基化的过程。TET2基因缺失或突变是造血恶性肿瘤中最常见的突变之一，多为单等位基因的突变。TET2突变后往往与DNA的高甲基化水平和不良的预后相关，被认为是正常细胞向癌细胞转化的早期驱动者，而TET2的缺失对疾病维持的作用还不清楚。
研究者首先构建了可逆的TET2敲低小鼠，包括四环霉素（doxycycline）诱导关（Dox-off）和开（Dox-on）两套体系（图1）。
在连续再移植实验中，发现持续敲低TET2可保持细胞的自我更新能力，这与前人报道的TET2缺失的表型一致，并发现在第5代移植细胞中加入Dox，恢复TET2的表达，可抑制细胞的自我更新能力，说明TET2的持续缺失对造血干细胞的自我更新能力的维持起关键作用，而恢复TET2的表达可阻断造血干细胞的自我更新能力。（图2）
研究者通过测序分析，发现TET2的恢复改变了DNA甲基化的水平，影响了一大批与髓系细胞分化相关的基因，并最终引起增殖减少促进分化的表型，说明恢复TET2是治疗造血系统疾病的新策略。然而在基因水平上修复已突变或缺失的TET2基因有一定困难，研究者转而寻找可促进TET2活性的药物。已有研究表明维生素C可结合TET2，并促进TET依赖的DNA去甲基化【5-8】。研究者们假设：维生素C可促进TET家族蛋白的活性，并在TET2缺失的造血干细胞中起到模拟TET恢复的表型。
研究者对细胞进行维生素C（L-AA）处理，发现在TET2部分缺失和完全缺失的细胞中，维生素C能显著提高5hmC的水平，而在同时缺失TET2和TET3的情况下，维生素C的作用不明显。（图3）说明维生素C可通过TET3蛋白提高5hmC的水平。在功能试验中，添加维生素C能抑制多种白血病细胞系细胞的增殖，并且维生素C的浓度越高，抑制效果越显著。（图3）需要注意的是，该研究使用的白血病细胞系，HL60,molm13等，均是TET2野生型的细胞，说明维生素C对肿瘤细胞的杀伤作用不局限于TET2突变型肿瘤细胞，而在这一点该研究没有深入的探索。
最后，研究者综合维生素C在DNA损伤修复中的作用，将维生素C与DNA损伤的敏感药物PARP抑制剂olaparib联合作用，发现对白血病细胞的杀伤力均大于单一用药。（图4）
值得注意的是，TET蛋白在多种实体瘤和血液肿瘤中均表现为低表达或功能缺失，该研究为TET2缺失的肿瘤治疗提供了新的思路，在未来的临床试验中，高剂量的维生素C可作为化疗佐剂，与PARP抑制剂等联合用药，达到更好的治疗效果（下图）。
此外，据The Scientist杂志报道，尽管这个工作表明了利用维生素C在治疗白血病中潜在的重要价值，但是这篇文章的通讯作者之一 Benjamin G. Neel却对将维生素C用作主要的抗癌药物持谨慎的态度，他认为这并不是一个通用的抗癌治疗手段，而是最好与其它一些去甲基化药物联合使用。Neel和另一位通讯作者Luisa Cimmino也表示，要警惕使用过量的维生素C，因为过量的使用并不会加大治疗效果。
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