口服抗凝与抗血小板联合如何平衡缺血和出血风险？
对于使用口服抗凝剂需要行介入治疗的患者，尽管曾有指南建议给予三联抗栓治疗，然而迄今并无大规模前瞻性的研究显示三联治疗最为合理。事实上，临床医生对双联治疗是否有效、三联治疗是否安全等问题的顾虑也并非杞人忧天。
临床研究显示，在需要使用口服抗凝药物的患者中，约有5%——10%的患者需行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。现有指南一般建议，在口服抗凝药的基础上，加用双联抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷），即三联抗栓治疗。然而，临床上对三联抗栓治疗的安全性与有效性总是心存顾虑。在有抗凝适应症的介入治疗患者，如何兼顾抗凝和抗血小板治疗，如何平衡缺血和出血风险，如何实现获益最大化并将风险降至最低，是临床医生经常面临的两难境地。
荟萃分析发现，与应用双联抗血小板治疗方案相比较，有口服抗凝指证的患者介入治疗术后使用三联抗栓（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）后血管事件发生率及全因死亡率明显降低；与仅应用华法林+阿司匹林的双联抗栓治疗相比，接受三联抗栓治疗的患者介入治疗术后支架血栓的发生率更低。这说明常规双联抗血小板治疗或华法林+阿司匹林的双联抗栓均远远不够。另一方面，三联抗栓的出血发生率也远高于双联抗血小板治疗和单用华法林抗凝治疗。
随着新型P2Y12抑制剂的问世与应用，普拉格雷等能否代替氯吡格雷用于三联抗栓治疗也亟待明确。Sarafoff等于2013年5月在JACC发表的一项研究连续入选377例行支架术的患者，首次观察新型P2Y12抑制剂普拉格雷用于三联抗栓的安全性与效果。所有患者均给予三联抗栓，其中21例（5.6%）采用了普拉格雷替代氯吡格雷，替代原因多为血小板高反应性（HRP）（约占86%）。氯吡格雷组应用口服抗凝药的主要原因为房颤（80%）；普拉格雷组应用口服抗凝药的主要原因为左心室血栓（33%），而房颤患者仅占29%,深静脉血栓和肺动脉栓塞共19%.结果显示，采用普拉格雷替代氯吡格雷用于三联抗栓未见明显优势，且出血发生率更高，即便在HRP的患者也是如此，结果令人失望。然而，该研究仅为小规模非随机研究，两组的基线资料也不匹配，普拉格雷组患者构成也较复杂，其中大部分为HRP患者，其基线资料相对高危。此外，应用普拉格雷的患者仅有21例，因而，该研究的结果尚不宜推广到普通人群。
如何平衡缺血与出血风险？WOEST试验展露了一丝曙光。WOEST试验将573例行介入治疗的房颤患者随机分为双联抗栓治疗组（华法林+氯吡格雷）和三联抗栓治疗组（华法林+氯吡格雷+阿司匹林）。结果显示，双联抗栓组所有TIMI岀血、轻微岀血等显著减少，大岀血也有降低的趋势。两组心肌梗死、卒中、靶血管血运重建或支架血栓形成率无显著差异。然而，该研究样本量依然偏小。另外，由于例数较少，也无法证实未使用用阿司匹林的患者支架内血栓的发生率不会增高。因此，WOEST试验仅能作为“抛砖引玉”,大量问题仍有待进一步研究验证。
笔者认为，在证据尚不充足的情况下，在使用华法林并接受介入治疗的患者，可采取如下策略：①评估瓣膜置换、房颤、静脉血栓栓塞患者的血栓栓塞风险，判断华法林的推荐等级。如房颤患者可使用CHADS2评分等。②评估介入治疗患者的缺血与出血风险（GRACE评分、CRUSADE评分）。③结合病变情况与与介入治疗结果等，评估支架血栓风险与合理抗栓疗程。④权衡上述各类风险，制定合理的抗栓策略，尤其是否需要联合抗栓治疗以及如何联合等。例如，对于CHADS2评分低危（0——2）的房颤患者，或置入二叶主动脉瓣但无房颤或其他卒中风险的血栓栓塞低危患者，可考虑停用华法林，直接使用双联抗血小板药物。又如，二尖瓣置换患者属于血栓栓塞高风险，必须使用华法林。若患者支架血栓风险较低，而出血风险较高（CRUSADE评分高危），可考虑使用华法林+氯吡格雷的双联抗栓治疗；若患者支架血栓风险较高，但出血风险并不高，也可考虑三联治疗。
总之，选择联合抗栓治疗既需要兼顾疗效与安全性，又要结合危险分层制定个体化治疗方案。另外，还需要考虑血管径路、支架选择以及出血的预防等问题。在这方面尚存在大量亟需回答的问题。例如，双联治疗与三联治疗哪个更好？双联治疗选择哪两种联合？三联治疗选择哪一种P2Y12抑制剂更好？联合治疗时阿司匹林的剂量是否需要调整？联合治疗的理想抗凝强度是多少？新型抗凝药物（如利伐沙班等）与双联抗血小板药物如何联合使用？使用桡动脉途径介入治疗以及预防性使用质子泵抑制剂对联合抗栓治疗有何影响？此外，未来尚需要开展大量临床研究，完善小板功能检测、抗凝检测技术，并评价新型抗凝药物在复杂抗栓适应症患者中的应用价值。
