APP完全性敲除小鼠和APP条件性敲除小鼠在阿尔茨海默病...
APP完全性敲除小鼠和APP条件性敲除小鼠在阿尔茨海默病研究的应用
基因是很多人类疾病的内在因素，对疾病相关基因的研究是生命医学研究领域的主流，如何快速了解研究疾病相关的基因以及这些基因的概况？一篇篇去读文献搜集筛选实在耗时耗力，为此，赛业生物的新栏目《Weekly gene》上线啦，每周二为您介绍一个基因，让您每周快速了解一个基因，期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角就是APP基因。
基因基本信息
1. 人类APP基因
基因位置：21号染色体（21q21.3）
全长：290kb，跨越18个外显子
氨基酸范围：639-770AA
保守性：线虫，果蝇，所有脊椎动物
剪切产物：sAPPα, sAPPβ, Aβ, C83, C99, AICD, P3
细胞定位：膜蛋白
蛋白分子量：~87kd
主要蛋白氨基酸数量：770，695，751
家族基因：APLP1, APLP2
2. 小鼠APP基因
基因位置：16号染色体（16 C3.3;）
全长：222kb，跨越19个外显子
敲除：长时程增强，学习记忆受影响。赛业红鼠库可提供APP完全性敲除小鼠和APP条件性敲除小鼠
过表达：长时程增强减弱
常用模型：5×FAD, 3×Tg, APP/PS1, APPswe
2. 大鼠APP基因
基因位置：11号染色体（11q11）
全长：217kb，跨越18个外显子
敲除：无验证数据
过表达：无信息
常用模型：APP21,APPKI, APPPS1
APP基因研究概况
APP编码淀粉样前体蛋白，其本身主要生理功能研究并未十分透彻，但其部分突变会导致Aβ产量的增加，或者Aβ更易聚集。Aβ的聚集（无论是寡聚体还是老年斑）会导致细胞钙信号的紊乱和线粒体功能的失调，进而导致突触的丧失和神经元的死亡，以及一系列神经炎症的产生，这就是目前占据AD致病假说统治地位的Aβ假说。另有研究认为Aβ为AD副产物，在AD早期对神经元有保护作用。
通常情况下APP由ADAM10（一种α剪切酶）剪切，这种剪切会直接将Aβ拦腰截断，因此也就杜绝了Aβ的产生；但当APP首先被BACE1剪切时，则有了产生Aβ的前提。在众多家族性AD中APP突变可以大致分为三类，如果突变发生在β剪切酶切割位点（如swe等），会造成β剪切的增加；如果突变发生在γ剪切酶切割位点（如Flo，Lon等），也会导致Aβ表达的增加。如果突变发生在Aβ内部（如Iow，Dut等），则会通过改变Aβ的聚集能力诱发AD。此外，AD患病组织中也发现如IDE, NEP, ECE, ACE, MMP等参与Aβ清除的酶活性也发现有所降低。近年来，也有发现APP的部分突变能够降低AD的发病概率。
图1. APP突变和剪切，图片来源：推荐参考文献1
阿尔茨海默病是世界上最常见的神经退行性疾病之一。临床表现为细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结，导致神经元功能障碍和细胞死亡。Aβ影响钙稳态,线粒体氧化应激、能量代谢和葡萄糖调节，最终导致神经细胞死亡。阿尔茨海默病的特征还包括存在神经纤维缠结。这些缠结是微管相关蛋白Tau过度磷酸化的结果。尽管其他激酶如PKC, PKA, Erk2也参与其中，但Tau的磷酸化主要是由GSK-3 和CDK5激酶造成的,。Tau蛋白的过磷酸化导致Tau蛋白从微管中分离，导致微管失稳和细胞内Tau蛋白的寡聚。神经纤维缠结是Tau齐聚的结果，并导致神经元凋亡。目前有研究发现Aβ的毒性是造成Tau过度磷酸化的元凶之一。
图2. AD信号通路，图片来源：Cell Signaling Technologyl
APP基因在人体组织的表达
APP在成年人的脑组织中高表达。此外在甲状腺和肾中的表达量也很高。但在其他主要脏器及消化道组织中中表达丰度较低。
图3：APP的表达，图中数值为相对表达量，数据来源:NCBI。
推荐参考文献：
[1] The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov 10, 698–712 (2011).
[2] Alzheimer's Disease Mechanisms and Emerging Roads to Novel Therapeutics[J]. Annual Review of Neuroence, 2016, 39(1):57.
[3] Christiane R . Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review[J]. International Journal of Alzhmers Disease, 2012, 2012:369808.
