概述胆汁酸与葡萄糖代谢的相互作用
胆汁酸通过不同机制调节葡萄糖代谢。研究显示,2型糖尿病患者餐后血浆胆汁酸水平较血糖正常者明显升高。胰岛素能抑制胆汁酸合成的限速酶7α羟化酶,从而减少胆汁酸的合成.；而葡萄糖能刺激7α羟化酶，从而增加胆汁酸的合成。研究发现，牛磺酸结合的熊脱氧胆酸能够改善肥胖者胰岛素的敏感性，而胆汁酸的螯合剂考来烯胺能降低2型糖尿病患者血浆葡萄糖水平、减少尿糖的排泄、降低糖化血红蛋白水平。考来维仑治疗12周的2型糖尿病患者，其糖化血红蛋白、血浆果糖胺、餐后血糖水平以及空腹血糖均显著降低。胆汁酸结合树脂还能刺激饮食诱导的大鼠胰高血糖素原、胰高血素样肽1前体的表达，从而增加胰岛素分泌，降低血糖水平并改善胰岛素的敏感性。用CDCA治疗人的肝瘤细胞，可使细胞的磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖6磷酸酶及果糖1,6-双磷酸酶的表达下降。这三种酶是糖异生的关键酶，而且总的胆汁酸水平与餐后2h血糖的水平呈负相关，这些都说明了胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用。
胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用可能是通过FXR介导的。小鼠胰腺的β细胞存在FXR，而且胆汁酸能够刺激胰腺分泌胰岛素。有报道，奥贝胆酸(一种非固醇类FXR配体)能改善肝脏和外周葡萄糖的摄入，并改善胰岛素敏感性27。当FXR被胆汁酸激活时，血浆葡萄糖的水平下降，并伴有糖异生基因表达下降。FXR基因敲除小鼠表现出轻度的葡萄糖不耐受和胰岛素不敏感,而FXR激动剂GW4064能够改善db/db小鼠模型的胰岛素抵抗。最近研究报道指出，FXR的一个新靶点一醛-酮还原酶1B7是一个与解毒相关的基因，其过度表达降低了血浆葡萄糖水平、糖异生酶以及脂肪生成酶的表达。研究证明，小鼠成纤维细胞生长因子15和人成纤维细胞生长因子是FXR的靶点，而这些生长因子通过抑制cAMP调节元件结合蛋白，并下调过氧化物酶体增殖物激活受休γ辅激活因子x以抑制进食引起的肝糖异生。这些研究提示，FXR或许是通过抑制糖异生来降低血糖，从而在糖代谢中发挥重要作用。胆汁酸在糖代谢中的作用也可能是通过TGR5介导的。树脂类和胆盐转运蛋白抑制剂能抑制回肠吸收胆汁酸，还可以通过TGR5刺激结肠胰高血糖素样肽1的释放。胆汁酸/考来维仑复合物也能激活结肠TGR5，进而促进胰高血糖素样肽1的分泌，影响糖代谢过表达TGR5的转基因小鼠显著改善了高胎喂养的葡萄糖耐量异常。TGR5激动剂6A-乙基23(S)甲基胆酸能够改善小鼠胰岛素的敏感性，而不能改善TGR5缺陷小鼠的胰岛素敏感性。
