《自然·医学》：“网红”Akk菌，还能指导CAR-T治疗！
肠道菌群是参与建设我们健康体魄的重要身体成员。肠道菌群是否安好，不仅会影响食物消化，还与心理问题、肥胖、糖尿病甚至癌症等疾病的发生相关。尤其是阿克曼氏菌，简称Akk菌，堪称是新生代益生菌中的明星菌，已被证明可有效维持健康的肠道屏障从而调节免疫力，改善小鼠的代谢紊乱症状，并且影响癌症免疫检查点抑制剂治疗效果[1]。
这次，由美国MD安德森癌症中心、德国癌症研究中心 (DKFZ） 等多个研究机构的研究人员联手合作发现，肠道菌群与CD19 CAR-T细胞免疫疗法的治疗效果之间存在密切关联。利用所开发的机器学习模型，在未被抗生素破坏肠菌结构的患者群体中，找到了几种可以用来预测疗效的肠菌，如Akk菌等[2]。
文章于近日发表在Nature Medicine期刊上。
论文首页截图
CAR-T疗法是一种免疫治疗方法，原理是将患者自身的免疫细胞进行基因改造以增强抗癌能力，成为对战癌细胞的“超级战士”，然后再重新注入回患者体内。与传统的化疗、放疗不同，CAR-T疗法具有更高的治疗效果，目前已经被证明对于部分血液恶性肿瘤具有较好的治疗效果。但令人焦急的是，很多患者仍然无法从中获益。
越来越多的临床证据表明，肠道菌群参与调节由T细胞介导的肿瘤免疫疗法的效果，比如部分癌症的免疫检查点抑制剂疗法。肠道菌群在CAR-T疗法中有何用武之地，还有待详细摸索。
一些研究研究表明，广谱抗生素对肠道微生物群结构的破坏，可能是免疫疗法疗效降低的潜在原因[3]。于是，Eran Elinv等人招募66名来自德国和106名来自美国的B细胞淋巴瘤患者（共计172人），其中分别有27.2%、41.5%人在接受CD19 CAR-T治疗前接受过抗生素治疗，平均年龄62岁，以探究肠菌对CAR-T治疗的影响。
基于这些患者来看，在CAR-T治疗前接受抗生素治疗确实与治疗效果相关，不过不同类型的广谱抗生素药物与疗效之间的相关性并不相同。根据分析结果，研究者们鉴定出几种高风险抗生素，包括美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶以及哌拉西林-他唑巴坦抗生素，其它为低危抗生素。
他们发现，在CD19 CAR-T治疗前3周内接受高风险抗生素治疗，与患者疾病进展率显著提高相关，患者的无进展生存期、总生存期缩短。而提前接受低危抗生素治疗的患者，生存情况与未接受任何抗生素治疗的患者相近。
提前使用高风险抗生素与CD19 CAR-T疗效下降相关
（low-risk：低危；high-risk：高风险）
值得注意的是，与高风险抗生素暴露相关的CAR-T疗效不佳，或许也不能完全归责于其对肠道菌群的破坏。与其他患者相比，使用高风险抗生素治疗的患者在接受CAR-T治疗之前就具有更高的肿瘤负荷、全身炎症，以及更少的外周T细胞总量、免疫表型，这些都是可能导致后续的CAR-T治疗效果不良的因素。
随后，研究者们获取这些患者在接受CD19 CAR-T治疗前后的351份粪便样本，来进一步观察肠道菌群与主要临床结果之间的关联。
结果显示，高风险抗生素“暴风席卷”了患者的肠道菌群。接受CAR-T治疗之前，非抗生素或低危抗生素暴露的患者肠道菌群以罗氏菌属（Roseburia）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳酸杆菌属（Lactobacillus）、真杆菌属（Eubacterium）丰度最高。而高风险抗生素暴露的患者肠道内则以普雷沃氏菌属（Prevotella）、韦荣氏球菌属（Veillonella）、肠球菌属（Enterococcus）为主，肠菌多样性降低，且患者体内主要代谢途径发生改变。
另外发现，肠菌结构特征、代谢途径与患者生存、疾病进展等临床结果之间具有显著关联，在控制地理位置、高风险抗生素暴露、患者治疗前肿瘤负担等混杂因素后，这种关联加强。对于非高风险抗生素暴露的患者而言，输注前肠道内长双歧杆菌以及肽聚糖生物合成途径水平，与CAR-T治疗后6个月生存率和缓解率显著相关。
f：高、低危抗生素暴露的患者肠菌结构；g、h：在非抗生素或低危抗生素暴露人群中，肠菌丰度、代谢途径与疗效之间的相关性加强
不仅如此，研究者们开发了机器学习模型，并利用德国、美国这两组队列的数据进行训练、优化和验证。
利用机器学习模型，他们鉴定了CAR-T治疗效果的关键肠道微生物，包括拟杆菌属（Bacteroides）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、真杆菌属以及阿克曼氏菌属（Akkermansia），这些肠菌可以用于预测非高风险抗生素暴露的患者进行CAR-T治疗的长期疗效。
例如，Bacteroides eggerthii，Ruminococcus lactaris, Eubacterium spp. CAG 180，Akkermansia muciniphila（简称Akk） ，Erysipelatoclostridium ramosum丰度高与积极治疗反应相关，而Bacteroides stercoris则相反。
基于机器学习模型揭示这些肠菌丰度与CAR-T疗效之间的关系
其中，Akk菌丰度较高还与患者基线较高的外周T细胞水平相关，这提示提高Akk菌的丰度可能有助于加强最终的CAR-T细胞产品的质量和性能。
总体来说，这项研究提供证据表明，一个没有被抗生素破坏的健康肠道微生物群可能是CAR-T治疗成功的关键因素之一。此外，研究人员鉴定出几种肠道菌群，与非抗生素或低危抗生素暴露的患者的CD19 CAR-T治疗效果显著相关。
这项研究的结果，或有助于为癌症免疫治疗的未来发展提供新的策略和治疗方法，同时也有助于我们更好地实现CAR-T疗法的个性化治疗。研究者们表示，还需要更加深入的研究来调查肠道菌群与CAR-T治疗之间的因果关系以及具体机制。
参考文献：
[1] Cani, P.D., Depommier, C., Derrien, M. et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 625–637 (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00631-9
[2] https://www.nature.com/articles/s41591-023-02234-6#citeas
[3] Smith, M. et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat. Med. 28, 713–723 (2022).
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