cfDNA甲基化检测能够早期检测和定位多种癌症
如果说，Illumina看见了美国泛癌早筛圣杯（GRAIL）之光，不必羡慕。
因为，我们也见证了中国泛癌早筛燃石（Burning Rock）之光。
两种光，虽不一样，但均照亮了泛癌早筛之路！
癌症早筛，是指在看似健康的目标人群中发现未被识别的（临床前）癌症或癌前病变（在人未出现任何症状之前发现癌症），然后再对筛查阳性的人群进行诊断检测。
不过，癌症早筛与癌症早诊可不一样。癌症早诊，是指对有症状的患者进行早期诊断（仅限于那些有疑似癌症症状的人）。癌症早筛和癌症早诊虽都是癌症综合控制的重要组成部分，但是在资源和基础设施需求、影响和成本方面存在根本的不同。癌症早筛的体量是癌症早诊体量的50-100倍。
▲ WHO：癌症综合控制
癌症早筛早诊，通常可以使癌症治疗更有效、更简单、更便宜。那么，如何区别癌症早筛和癌症早诊呢？可根据症状出现情况！
▲ WHO：癌症早筛与癌症早诊的区别
2020年11月20-22日，2020年ESMO（亚洲）虚拟大会召开，会议期间复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科高强教授公布了 THUNDER-II 的研究结果，指出基于血液的非侵入性cfDNA靶向甲基化检测法 ELSA-seq 能够高特异性的早期检测和定（溯）位（源）多种癌症。1
在训练集中99.5％的特异性情况下，ELSA-seq方法的交叉验证灵敏度为 79.9％。此结果在验证集中被证明也是一致的，不同临床分期和癌症类型中报告的特异性为 98.3％，灵敏度为 80.6％。在癌症组织定（溯）位（源）方面，98.6%的病例报告了组织溯源结果，其中81%的预测是正确的。
▲ ESMO亚洲公布THUNDER-II数据
THUNDER （THe UNintrusive Detection of Early-stage cancer，早期癌症非侵入性检测）项目包括两个阶段：THUNDER-I（n=896） 和 THUNDER-II（n~2500）。检测方法为：ELSA-seq。
ELSA-seq是燃石医学开发的一种基于血液的非侵入性cfDNA靶向甲基化检测方法，通过cfDNA的表观遗传学变化，进而识别并定位多种癌症类型。靶向区域覆盖 80,672 个CpG位点（1.05Mb，主要集中在启动子区域，CpG岛占比最高），总共 8,312 个共甲基化区域（blocks）标记用作创建分类模型。
主要流程：cfDNA提取 ➝ 重亚硫酸盐转化 ➝ ELSA建库 ➝ 靶向富集 ➝ 上机测序 ➝ 序列分析 ➝ MERMAID分类。
THUNDER-I是THUNDER研究的一个亚组，旨在评估 ELSA-seq 在高浓度和低浓度ctDNA中的性能。该研究结果已在2020 AACR上公布，其整体特异性为95%（n=215），I~IV期实体瘤的检测灵敏度分别为 65%（n = 86）、82%（n = 125）、88%（n = 101）和 94%（n = 84），在验证集中，该方法也准确地预测了93%（n=117）病例的组织来源。2
THUNDER-II是THUNDER研究的另一个亚组，是一项初步研究，旨在开发和验证 ELSA-seq 在6种癌症（肺癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和食管癌）中的检测能力。THUNDER-II包含5个步骤：
① 标记物发现（n=247）
② panel验证（n=599，599人接受了组织和血液检测，其中癌症患者249名，非癌症对照350名）
③ 模型训练（n=469，癌症患者274名，非癌症对照195名）
癌症患者274名：平均年龄60岁，女性占40%；
非癌症对照195名：平均年龄53岁，女性占70%。
④ 模型验证（n=639，癌症患者351名，非癌症对照288名）
癌症患者351名：平均年龄59岁，女性占36%；
非癌症对照288名：平均年龄54岁，女性占59%。
⑤ 单盲试验（正在进行中）
结果发现：在训练集中99.5％的特异性情况下，ELSA-seq方法的交叉验证灵敏度为 79.9％。此结果在验证集中被证明也是一致的，不同临床分期和癌症类型中报告的特异性为 98.3％，灵敏度为 80.6％。
▲ 在指定特异性情况下的ELSA-seq灵敏度分析（训练集：99.5％；验证集：98.3％）。A）不同临床阶段的灵敏度；B）不同癌症类型之间的灵敏度。
其他发现表明，关于癌症器官的定（溯）位（源），98.6%的病例报告了组织溯源结果，其中81%的预测是正确的（单看某个癌症，溯源准确性还挺好的）。
THUNDER-II研究的结果表明，可以通过ELSA-seq以高特异性（对应假阳性）识别早期癌症信号，该方法还能够获得有关癌症组织的准确信息，这可以为后续诊断检查提供指导。THUNDER-II的进一步独立验证结果也将在后续继续公布。
此外，在前瞻性，多中心，纵向的PREDICT（Pan-canceR Early DetectIon projeCT）研究中，燃石正在进行基于cfDNA甲基化模型在早期癌症检测中的类似评估。3 该研究将招募大约14,000名参与者。该模型的开发和验证将在患有早期癌症或良性疾病的患者和非肿瘤（健康）个体中进行两个阶段的评估。同时，评估该模型在早期癌症检测中的灵敏度和特异性以及对组织起源识别的准确性。
基因talks：简单对比下燃石与GRAIL的最新发表数据1,4，由于癌症类型，癌种数量，样本量等有差异，该对比仅供简单参考（不具直接对比性，大家看个大概趋势即可）：
简单对比，我们发现燃石与GRAIL的泛癌种早筛数据大同小异，不过要用于健康人的癌症筛查，还是需要有对无症状人群筛查与验证的前瞻性研究大数据。
故此，GRAIL于今年启动了首个基于泛癌种早筛的前瞻性干预性临床试验——PATHFINDER研究（将招募约6200名患者，并至少观察一年时间）；燃石也于今年启动了中国首个超万人前瞻性泛癌种早检临床试验——PREDICT研究（约招募14,000名参与者，优化并验证cfDNA甲基化癌症早检模型在泛癌种早期检测中的性能）
泛癌早筛未来可期，不过大家仍需要看到PATHFINDER的研究结果，才能知道GRAIL是否真的找到了癌症早筛的所谓“圣杯”，看到PREDICT的研究结果，才能知道燃石是否真的找到了癌症早筛的所谓“奇石”。
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