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Nat Med | 同济大学李进等团队合作发现治疗晚期食管鳞癌的潜在新策略

2024.2.05

　　同济大学李进及安徽医科大学陈振东共同通讯在Nature Medicine（IF 83）在线发表题为“First-line sugemalimab with chemotherapy for advanced esophageal squamous cell carcinoma: a randomized phase 3 study”的研究论文，该研究进行了一项一线sugemalimab（舒格利单抗）联合化疗治疗晚期食管鳞癌的随机3期研究。在这项多中心、随机、双盲的3期试验中，共有540名患有不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC且未接受全身治疗的成年人(18-75岁)入组。所有患者按2:1随机分组，接受sugemalimab(一种抗PD-L1抗体；每3周化疗(顺铂80mg m-2，第1天，5-氟尿嘧啶800mg m-2，第1 -4天，第1天)，最多6个周期。

　　在预先指定的中期分析中，该研究达到了两个主要终点。中位随访时间为15.2个月，经盲法独立中心评价，与安慰剂加化疗相比，sugemalimab加化疗的无进展生存期延长具有统计学意义(中位6.2个月对5.4个月，风险比0.67(95%可信区间0.54-0.82)，P = 0.0002)。sugemalimab化疗的总生存率也更高(中位15.3个月vs 11.5个月，风险比0.70 (95%可信区间0.55-0.90,P = 0.0076)。经盲法独立中心评价，sugemalimab化疗的客观缓解率明显更高(60.1 vs 45.2%)。3级或以上治疗相关不良事件的发生率(51.3 vs 48.4%)在两组之间具有可比性。Sugemalimab联合化疗可显著延长治疗-naïve晚期ESCC患者的无进展生存期和总生存期，无意外安全信号。

　　食管鳞状细胞癌是食管癌最常见的亚型，约占全球所有病例的84%。它在亚洲人群中也占主导地位，占所有食管癌病例的近90%，而腺癌在北美和西欧更为普遍。特别是中国，占据了全球ESCC发病率的一半以上。目前，全身化疗仍然是治疗不可切除或转移性ESCC的主要方法，5-氟尿嘧啶或紫杉醇加铂已广泛用于一线治疗。然而，总体结果仍然很差，中位总生存期(OS)<1年，这突出了对新的治疗策略和抗肿瘤药物的需求。

　　Sugemalimab，原名CS1001，是一种全长全人源性免疫球蛋白G4 (s228p)单克隆抗PD-L1抗体。它不同于其他含有减少或消除Fc效应功能的免疫球蛋白G1 PD-L1抗体。具体来说，sugemalimab保留了与FcγR1的结合，通过PD-L1+肿瘤细胞与巨噬细胞的交联触发抗体依赖性细胞吞噬。Sugemalimab最近已被中国国家药品监督管理局批准用于治疗III期和IV期非小细胞肺癌。在之前的一项多中心1b期研究中，在37例treatment-naïve晚期ESCC患者中，sugemalimab联合5-氟尿嘧啶+顺铂的客观缓解率(ORR)为67.6%，安全性可控。

　　GEMSTONE-304试验评估了sugemalimab联合化疗与安慰剂加化疗作为一线治疗不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC患者的疗效和安全性。研究表明，与安慰剂加化疗相比，化疗中加入sugemalimab可显著改善PFS和OS。具体而言，sugemalimab化疗组在PFS方面表现出显著改善(HR 0.67), 6个月和12个月的PFS率始终高于安慰剂化疗组。在ITT人群中也观察到生存期延长(HR 0.70)，随着时间的推移，持续的分离和Kaplan-Meier曲线的平台表明sugemalimab加化疗有长期的生存期获益。在大多数预先指定的亚组中，OS和PFS的益处都有利于sugemalimab加化疗。除OS分析中无转移患者亚组外，所有亚组的风险比均<1；然而，由于该亚组的样本量小且CI范围广，应谨慎解释数据。

　　用BICR和OS评估ITT人群PFS的Kaplan-Meier图（Credit: Nature Medicine）

　　此外，sugemalimab联合化疗也改善了ORR(60.1比45.2%)和DoR(中位6.0比4.5个月)，与单独化疗相比，12个月DoR率增加了近两倍(31.6比17.0%)，这进一步支持了sugemalimab联合化疗观察到的OS获益的持久性。在该试验中，sugemalimab化疗组与安慰剂化疗组报告的所有级别治疗相关不良事件的比例(98.0比97.8%)和3级或以上治疗相关不良事件的比例(51.3比48.4%)相似。在sugemalimab-化疗组中发生的大多数免疫相关不良事件和所有输注相关反应被确定为1级或2级，并且与sugemalimab已知的安全性一致。在接受sugemalimab联合化疗的患者中，严重不良事件的发生率较高，这可能是由于sugemalimab联合化疗组的治疗时间更长。同样值得注意的是，3级及以上免疫相关不良反应的发生率与之前的研究相比，GEMSTONE-304研究(2.0 vs . 0.5%)的事件发生率在数值上更低。

　　与安慰剂联合化疗相比，在不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC患者中，sugemalimab联合顺铂和5-氟尿嘧啶显示出具有统计学意义和临床意义的PFS和OS延长，ORR更高，安全性可控。sugemalimab联合化疗的总体疗效、获益和安全性与以往抗PD-1抗体联合化疗治疗晚期ESCC的研究结果基本一致。GEMSTONE-304数据支持sugemalimab作为一种抗PD-L1抗体联合化疗，作为该疾病领域一线设置的新治疗选择。

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