概述棕榈酸帕利哌酮注射液的药代动力学
1、吸收与分布
由于水溶性极低，本品在肌肉注射后直至被分解为帕利哌酮和吸收进入全身循环之前的这段时间内会缓慢地溶解。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间（Tmax）的中位数为13天，制剂中的药物最早从给药后第1天即开始释放，持续释放的时间最长可达126天。
在三角肌部位单次注射本品（25-150mg）的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28%。在起始治疗阶段的第1天和第8天分别在三角肌部位注射150mg和100mg剂量的本品，有助于使体内的药物
浓度迅速达到治疗所需浓度。本品的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内，在25～100mg剂量范围内，本品的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比，给药剂量超过50mg后，Cmax值增加的幅度低于剂量增加的幅度，在三角肌部位注射给予100mg剂量的本品后，稳态时的峰谷浓度比为1.8，在臀肌部位注射给药时，稳态时的峰谷浓度比为2.2。在25～150mg剂量范围内给予本品后，帕利哌酮的表观半衰期的中位数介于25～49天之间。
给予本品后，帕利哌酮的（+）和（-）旋光异构体之间可发生相互转化，（+）异构体与（-）异构体的AUC之比介于1.6～1.8之间。
群体药代动力学分析结果显示，帕利哌酮的表观分布容积为391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为74%。
2、代谢与清除
单次经口给予1mg 速释的14C-帕利哌酮制剂1周后，从尿液中排出的原形药物占原给药剂量的59%，提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。在尿液中回收到的放射活性约占总给药剂量的80%，在粪便中回收到的放射活性约占总给药剂量的11%。体内试验中共发现了4条代谢途径，即脱烷基、羟化、脱氢及苯并异噁唑环开环，但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的10%。尽管体外试验的结果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢反应中有一定的作用，但体内试验中并无证据表明这两种同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示，CYP2D6底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表观清除率无显著差异。在人肝微粒体中进行的体外研究结果显示，帕利哌酮未明显地抑制由细胞色素P450同功酶（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5）催化的药物代谢。
体外试验结果显示，帕利哌酮是P-糖蛋白的一种底物，在高浓度下对P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在体内试验中获得类似的数据，此试验结果的临床意义尚不明确。
单次给予本品25～150mg后，其表观半衰期中位值为25到49天。
3、本品 vs 帕利哌酮口服缓释制剂
相对于帕利哌酮每日给药，本品可以每月给药。在不服用口服补充药物的情况下，初始给药方案（第1和8天三角肌给予150和100mg）可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。
总的来说，起始治疗阶段给予本品后总的血浆药物浓度在口服6～12mg帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予本品可以使患者体内的药物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内，即使是在给药前一天（第8天和第36天）的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比，给予受试者本品后，帕利哌酮的药代动力学在受试者间的变异性较低。由于这两种产品的血药浓度时间曲线有所不同，所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。
4、特殊人群
（1）肾功能损伤
尚未在有肾功能损害的患者中对本品进行系统性的研究。根据对有轻度肾功能损害患者使用本品的有限的观察和药代动力学模拟，应降低有轻度肾功能损害患者的本品剂量；不建议中度和严重肾功能损害患者使用本品[参见用法用量]。尽管没有在中度和严重肾功能损害患者中对本品进行研究，但在不同肾功能程度的受试者中对单剂量口服帕利哌酮3 mg缓释片剂的配伍进行了研究。帕利哌酮的消除随着估计肌酐清除率的降低而降低。帕利哌酮的总清除率在有轻度肾功能损害受试者（肌酐清除率【CrCl】 = 50 mL/min-< 80 mL/min）中平均降低32%，在中度肾功能损害受试者（CrCl = 30 mL/min-< 50 mL/min）中平均降低64% ，在严重肾功能损害受试者（CrCl = 10 mL/min-< 30 mL/min）中平均降低71%，与健康受试者相比，这相对于帕利哌酮的暴露量(AUCinf)分别平均增加了1.5倍、2.6倍和4.8倍。根据对轻度肾功能损害患者使用本品的有限的观察和药代动力学模拟，建议轻度肾功能损害患者在第1天的本品起始剂量为100 mg，第8天为75 mg，此后，按照每月注射剂量为50 mg 使用[参见用法用量]。
（2）肝功能损害
尚未在肝功能损害的患者中进行本品研究。根据一项在中度肝功能损害受试者（Child-Pugh B级）中进行的口服帕利哌酮研究，在轻度或中度肝功能损害的患者中无需调整剂量[参见用法用量]。在中度肝功能损害受试者（Child-Pugh B级）中进行的口服帕利哌酮研究中，血浆中游离帕利哌酮的浓度与健康受试者的相同，尽管由于血浆蛋白结合率下降，总帕利哌酮的暴露量也有所减少。尚未在严重肝功能损害的患者中进行帕利哌酮研究。
