PARP抑制剂用于BRCA1/2及HRR突变mCRPC，NGS检测是关键（二）
③ 需要了解BRCA1/2及HRR的关系：
HRR（Homologous Recombination Repair），即同源重组修复，HRR在通过修复受损DNA来维持细胞的遗传稳定性和抑制肿瘤生长中发挥重要的作用。
同源重组（HR）途径（包括共济失调毛细血管扩张突变（ATM）和BRCA1/2基因）的突变或缺陷，会导至同源重组缺陷（HRD）的发生，进而会增加患乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和其他癌症的风险。
现在国际国内对HRR的定义均不明确（不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准），常见的15个HRR基因：BRCA1，BRCA2，ATM，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L。可见BRCA1/2基因是HRR基因的一部分，mCRPC患者中，约12%携带BRCA1/2基因突变，约25%携带HRR基因突变。
另外，需要注意的是，此次试验虽然纳入了PPP2R2A基因突变的患者，但由于风险收益不佳，奥拉帕利并不适合用于该基因突变患者的治疗。也就是说HRR基因的疗效也需要我们具体关注是哪个HRR基因，不能笼统的认为全部HRR基因突变都对PARP抑制剂敏感。
鲁卡帕利：针对有害gBRCA1/2或sBRCA1/2突变。
奥拉帕利：针对有害或疑似有害gHRR或sHRR突变（包括BRCA1/2突变）。
④ BRCA1/2及HRR检测应该用什么方法？
BRCA1/2虽然是两个基因，但其基因序列较长，变异形式多样，没有热点变异，其变异遍布于2个基因的全长，所以基因检测难度较大，NGS才是其最合适的检测方法。自然HRR基因检测的最合适检测方法也是NGS方法。
鲁卡帕利：虽然此次mCRPC患者中没有批准BRCA1/2突变的伴随诊断设备，但是此前在卵巢癌中却陆续批准了基于NGS平台的3款伴随诊断设备：
1.BRACAnalysis CDx，
2.FoundationOne CDx，
3.FoundationFocus CDxBRCA Assay
由此可见，NGS检测才是关键。
奥拉帕利：此次批准了FoundationOne CDx及 BRACAnalysis CDx作为mCRPC患者使用奥拉帕利的伴随诊断设备，分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。可见，NGS检测才是关键。
鲁卡帕利获批的临床研究
TRITON2试验（NCT 02952534）对鲁卡帕利疗效进行了研究，这是一项正在进行中的多中心、单臂临床试验，招募了115名例先前接受过针对雄激素受体的治疗和紫杉醇类化疗方案治疗的携带有害BRCA1/2突变（胚系和或体系）的mCRPC患者。患者接受每天两次口服 600mg 鲁卡帕利的治疗，并同时使用GnRH类似物或应该已经做过双侧睾丸切除术。
试验评估了62例存在可测量病灶患者的客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。确定的ORR为 44％ ，中位DOR 无法评估。DOR的范围是1.7-24 +个月。在确定客观反应的27名患者中，有15名患者（56％）的DOR≥6个月。1,2
奥拉帕利获批的临床研究
PROfound（NCT02987543）对奥拉帕利疗效进行了研究，这是一项开放标签、多中心、随机（2:1）的III期临床试验。招募先前接受过恩杂鲁胺和阿比特龙治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害胚系或体系同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC成人患者，按照2:1分配，256例患者每天两次口服奥拉帕利300mg进行治疗，131例患者患者接受了恩杂鲁胺/阿比特龙治疗。所有患者均使用GnRH类似物或应该已经做过双侧睾丸切除术。
根据患者的HRR基因突变状态将其分为两个队列，BRCA1，BRCA2或ATM突变的患者被随机分组到队列A中（N=245）；在HR途径中涉及其他12个基因突变（BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, or RAD54L）的患者被随机分配到队列B中（N=142）；那些具有共同突变的人（BRCA1，BRCA2或ATM突变+队列B基因突变）被分配到队列A。
队列A（N=245）中，按照2:1进行分配，162例患者接受了奥拉帕利治疗，83例接受了恩杂鲁胺/阿比特龙治疗；
队列B（N=142）中，按照2:1进行分配，94例患者接受了奥拉帕利治疗，48例接受了恩杂鲁胺/阿比特龙治疗。
主要终点是在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变的亚群）的男性患者中的影像学无进展生存期（rPFS）。次要终点包括经BICR评估的ORR（队列A）、BICR评估的rPFS（队列A+B）、以及总生存期（队列A）。
试验结果表明，在携带BRCA1/2或ATM基因突变的队列A中奥拉帕利组有着显著统计学意义上的改善，接受奥拉帕利治疗组与接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗组的rPFS为 7.4个月vs 3.6个月（HR=0.34），OS的中位数为 19.1个月vs. 14.7个月（HR=0.69），ORR分别为 33％ 和 2％（p <0.0001）。3,4 这说明了BRCA1/2或ATM突变是PARP抑制剂的获益标志物。
同时，在携带所有HRR基因突变的队列A+B中奥拉帕利组也有着显著统计学意义上的改善，接受奥拉帕利治疗组与接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗组的 rPFS为 5.8个月 vs 3.5个月（HR=0.49）。3,4 这说明了其它HRR基因突变也是PARP抑制剂的获益标志物。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/fda-grants-accelerated-approval-rucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate
2. rucaparib drug lable
3.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
4. olaparib drug lable
