PNAS：量体裁衣，治疗儿童脑瘤
研究儿童脑瘤的科学家们发现，BRAF基因上的不同突变将需要特异性的治疗方式，文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。研究显示，基因测序数据能帮助人们，依据患儿肿瘤中的特定突变来实现个性化医疗。
“对肿瘤基础生物学了解得越多，我们就离个性化治疗越近。同一个基因上的不同突变，对治疗药物的反应也大相径庭，而我们这项研究揭示了这种现象背后的分子机制，”文章第一作者，美国费城儿童医院的Angela J. Sievert博士说。
星形细胞瘤(一种低级别胶质瘤)是最常见的一种儿童脑瘤，如果手术可以完全清除肿瘤，患儿就可以得到治愈。不过，有时星形细胞瘤范围太广或者位置敏感，就很难将其安全去除。另外，这种肿瘤也有可能复发。为此，科学家们在寻找更好的治疗方式，最好是能够开发出特效药，既能够选择性彻底杀死肿瘤，对健康组织的毒性又低。
BRAF是人类癌症中最常见的突变基因之一。2008和2009年，Sievert等研究者们发现，BRAF基因突变在儿童星形细胞瘤非常普遍。“这是一个里程碑式的发现，如果我们能够阻断该突变的作用，就能够有效治疗这些肿瘤，”Sievert说。
BRAF在成人黑素瘤中也存在突变，而且人们已经开发了相应的BRAF抑制剂，这些药物经测试对成人黑素瘤是有效的。于是研究者们尝试用上述BRAF抑制剂来治疗儿童星形细胞瘤。然而结果却令人沮丧，对成人黑素瘤有效的BRAF抑制剂，却会通过一种被称为paradoxical activation的作用让脑瘤恶化。这说明癌症相当复杂，同一个基因的不同突变，对药物治疗的反应也存在较大差异。
为此，研究人员进行了细胞实验和动物实验，发现肿瘤对治疗的差异性反应取决于BRAF的突变类型。对成人黑素瘤有效的第一代药物，针对的是BRAF基因的V600E突变。但绝大多数星形细胞瘤的BRAF突变与此不同，会产生一个融合基因KIAA1549-BRAF。因此，在用第一代药物治疗儿童星形细胞瘤时，反而激活了一个致癌的生物学通路(MAPK信号级联)，加速了肿瘤生长。
在这一分子机制的基础上，研究人员与制药公司合作，开发了新型的二代BRAF抑制剂。这种抑制剂能够破坏上述融合基因的致癌信号，而且在细胞实验和动物实验中均未引起paradoxical activation。
今年早些时候，费城儿童医院宣布与华大基因合作对儿童脑瘤进行二代测序，希望加速发现相关的新基因突变。“对肿瘤突变情况了解得越多，我们距离个性化治疗就越近，”文章的资深作者，Adam C. Resnick博士说。
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项目成果
