关于克拉霉素的生产方法介绍
1.以红霉素为原料，水解脱去氨基上的一个甲基，再和氯甲酸苄酯反应，对5位侧链四氢吡喃环上的羟基和氨基进行保护，然后在二甲亚砜和四氢呋喃中和碘甲烷反应，对6位上的羟基进行甲基化，再催化氢解脱去保护基，和甲醛反应对氨基进行羟甲基化，最后还原为甲基，即为克拉霉素。
2.（1）红霉素A肟（019-2）的制备在反应瓶中加入无水乙醇50mL和红霉素（019-1）10.0g（13.6mmol），搅拌下滴加冰醋酸，溶液呈透明后，加入盐酸羟胺7.0g（100.0 mmol），在适当的酸碱缓冲体系下，升温至50~60℃，搅拌反应8~24h，TLC跟踪确认反应达终点后，终止反应，冷至室温，过滤除去无机盐，滤液减压蒸发至干，得白色固体。将该固体溶于20mL乙酸乙酯中，搅拌下加入4mol/L NaOH溶液，调至pH≥12，静置分层，有机层用适量水洗涤2~3次后，浓缩至干，得白色固体，干燥至恒重，得019-2 9.98g，收率99.9%。含019-2 93.5%，其中E-肟 82.9%，Z-肟10.6%，红霉素降解产物红霉素A 8,9-脱水-6,9-半缩酮≤2%（HPLC法）。将019-2重结晶得019-2纯品，收率95.6%。
（2）2’,4”-O-双(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟的制备在反应瓶中加入乙腈500mL、019-2 50.0g（67mmol）和盐酸吡啶15.0g（134mmol），搅拌下加入1-乙氧基环己烯（EOCHE）30.0ml（223mmol），在室温（28℃）下搅拌反应，反应液逐渐变清无色，3h后全部转化为红霉素A9-O-(1-乙氧基环己基)肟(019-3)，再加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷（HMDS）50.0mL （240mmol），反应液立即呈白色浊态。搅拌反应2h后，加入4mol/L NaOH溶液调至PH≥10，用乙酸乙酯（200mL*2）提取，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得019-4，mp108~110℃。
（3）2’,4’’-O-双(三甲基硅)6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟的制备。在反应瓶中加入DMSO/THF（体积比1:1）。400mL和019-4（上步一批量），搅拌溶解，再加入碘甲6.0mL（96 mmol）和82%的KOH粉末6.0g（88mmol），于0 ℃ 搅拌反应1h，加水200mL，用乙酸乙酯提取（200mL*2），无水MgSO4干燥有机相，过滤，滤液蒸除溶剂得019-5，mp127~129℃ ，直接用于下步反应。
（4）克拉霉素（019）的合成在反应瓶中加入250mL乙醇和水，再加入019-5（上步一批得量），搅拌溶解，搅拌下加入甲酸5.0mL（132mmol），反应数小时后，TLC跟踪显示得6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟和6-O-甲基红霉素 A-9-肟，再补加NaHSO3 50.0g（480mmol），搅拌加热至回流，反应2h，用4mol/L的NaOH溶液调至PH≥10，析出白色固体019，用乙醇重结晶得精品019 24.7g，以红霉素A计总收率达49.5%，mp222~225℃。
