肝病并发DIC及其实验室检查诊断
有资料表明，肝衰竭患者血液循环中有纤维蛋白细丝，尸检时发现多个脏器存在微血栓，认为肝衰竭患者存在一定程度的DIC。但肝病并发DIC的发生率尚有争议。有学者报道肝功能衰竭并发DIC可达23.5%-41%。国内报道重肝并发DIC的发生率约为8.8%-16%，最高41%，最低2.8%。
二、肝病并发DIC的机制
目前肝病并发DIC的发病机制尚存在争议，但归纳起来有以下可能性：
1. 病毒或病毒抗原抗体复合物损伤血管内皮或病毒直接作用于因子XII，激活内源凝血系统。
2. 肝细胞大量坏死使大量组织凝血活酶样物质进入血浆，激活外源凝血系统。
3. 肝功能衰竭使单核-巨噬细胞系统受影响，从而使激活的凝血因子和其他促凝血活性物质的清除减弱。
4. 肝功能衰竭时，尤其FHF时内毒素血症的发生率为58-100%，内毒素可直接激活因子XII并损害毛细血管内皮细胞，抑制纤维蛋白的溶解以及微血栓形成。
另外， 由于肝功能衰竭，活化的凝血因子持续存在于血循环中，可能成为血管内凝血的因素之一。此外，ATIII合成的减少也可能启动血管内凝血，结果消耗ATIII，使ATIII进一步减少，形成恶性循环。
三、肝病并发DIC的临床特点。肝病并发DIC具有特定的临床表现：
1. 严重而多发性出血。
2. 不能用肝病解释的微循环障碍或休克。
3. 广泛性皮肤黏膜栓塞.灶性缺血性坏死.脱落及溃疡形成，或原因不明的肺.肾.脑等脏器功能衰竭。
4. 抗凝治疗有效。
四. 肝病并发DIC的实验室检查指标
1. 筛选实验：
（1）血小板计数（PLT）及功能检测
PLT<50*10^9/L，或进行性下降，血小板功能进一步减低。
（2）纤维蛋白原（FIB）检测
肝病并发DIC时75%患者FIB<1.5g/L，45%患者FIB<1.0g/L，或进行性下降。
（3）凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血活酶时间（APTT）检测
肝病并发DIC时 PT>25秒或动态变化，延长率为95-100%；APTT缩短或延长 10秒以上，延长率为86-95%。
2. 分类实验：
（1）凝血因子的活性和抗原检查
肝病并发DIC时，其重要的病理生理改变是血浆凝血因子水平由于合成减少和（或）消耗增多而进一步减低。FVII：C、 FV：C、 FVIII：C常低于30%，此时，FVIII：C降低，VWF：AG明显增高，故VWF：AG /FVIII：C比值更加增高，这是诊断肝病DIC的重要指标之一。
（2）纤溶活性检查
I. 纤溶酶原（PLG）检查
肝病DIC时，PLG100%降低，PLG：AG常低于0.6g/L，PLG：A常低于 25%。
II. 纤维蛋白（原）降解产物（FDP）检查
FDP是纤溶活性的筛选试验之一，反映的是纤维蛋白原降解产物（FgDP）和纤维蛋白降解产物（fdp）的总水平。FDP含量常大于60mg/L，其阳性率大于90%。
III.凝血酶时间（TT）检查
TT延长率为85-98%。
（3）特异试验
I. 纤维蛋白肽A（FPA）检测
FPA是纤维蛋白的降解产物A片段，是反映凝血活性的分子标志物之一。肝病并发DIC时，血和尿FPA含量明显增高，其阳性率为95-98%。
II. D-二聚体检测
D-DIMER是纤溶酶降解交联纤维蛋白的产物之一，它的增高反映继发性纤溶增强。正常人血浆中D-二聚体含量<250ug/L。肝功能衰竭时，血浆D-二聚体水平>500ug/L，对预测DIC有较高价值。且按DIC治疗后，D-二聚体水平可正常，故可作为DIC患者追踪病情，考核疗效的指标。
肝病并发DIC时D-二聚体水平100%升高，其特异性较FDP为高。
III. 凝血酶原片段1+2（F1+2）检测
凝血酶原片段1+2（F1+2）是凝血酶原酶水解凝血酶原后产生的273个氨基酸残基的肽段，其含量增高代表Fxa增高和FII的被活化。肝病并发DIC时血浆F1+2水平是正常人的3-5倍，阳性率高达97%。
IV. 凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）
凝血酶与抗凝血酶以1：1结合形成TAT复合物，后者是凝血酶早期生成的分子标志物之一。正常人血浆中TAT主要由肝脏清除，清除速率相当快，半衰期仅2-3分钟。此外，TAT复合物也可经过内皮细胞清除。肝功能衰竭时，肝脏清除能力下降，使血浆TAT复合物水平明显升高。1988年HOEK等发现DIC患者血浆TAT复合物浓度与ATIII、因子V正相关，认为TAT复合物对DIC的判断有重要意义，诊断敏感性为88%，特异性为79%，阳性诊断率为79%，阴性诊断率为88%。PERNAMBUCO等研究表明：TAT复合物与D-二聚体之间存在密切的正相关（R=0.615。P<0.001〉，提示在肝功能衰竭时凝血过程的加强和纤溶的活化之间存在一定关联。
V. PAP或PIC：纤溶酶-a2抗纤溶酶复合物
PAP是纤溶酶与a2抗纤溶酶形成的复合物，血浆含量升高反映纤溶活性的增强。国内外均有报道其对肝病并发DIC的诊断价值。
五、肝病并发DIC实验室诊断标准
中华医学会血液学分会全国第七届血栓与止血学术会议修订的肝病DIC的实验室诊断标准为：
（1）血小板计数小于50*10^9/L，或进行性下降，或有下列二项血小板活化产物升高：B-TG，PF4，TXB2，P-选择素。
（2）FIB<1.0g/L或进行性下降。
（3）血浆FVIII：C<50%（ 必备）
（4）PT延长5秒以上或进行性变化。
（5）3P试验阳性或血浆FDP>60mg/L，或D-二聚体升高（阳性）。
（6）血浆凝血激活分子标志物（FPA，F1+2，TAT，SFMC）水平升高。
六、肝病并发DIC的分子学实验室指标评价
对于肝病并发DIC及其实验室指标，国内外文献均有报道。但是，对于肝病炎并发DIC具有诊断价值的分子学实验室指标，尤其是这些指标的联合应用，各家的报道和观点不尽一致。
1、D-D的诊断价值
3P试验是早年确诊DIC的指标，但是敏感性较低，假阴性和假阳性较多，国内外学者均建议用敏感性强.特异性较高.而且方法简单.快速的FDP和D-DIMER检测来取代3P试验。从方法学上讲，3P试验的敏感度在纤维蛋白单体（FM）为50ug/ml以上时才可阳性。D-DIMER检测中定性及半定量普遍采用快速而简单的胶乳凝集法，而快速ELISA检测只需要30分钟即可定量报告。FDP时目前最敏感的纤溶活性增强指标，一般以胶乳凝集法作为筛选试验，对可疑病例再进行ELISA法检测（7）。颜存粮等（8）认为FDP的价值主要在于选择较低水平的界值作为DIC的筛选指标，而D-二聚体的价值主要在于选择较高水平的界值作为DIC的确诊指标。
很多研究都证明了 D-D对于肝病并发DIC具有重要的诊断价值（1，2，3，4，6，7，8，9，11，12，13，14）。但是亦有报道高水平的D-D并不能预测DIC的发生，只是可能使消化道出血的风险增加（15）。关于重型肝炎患者血浆D-D的增高到底源于重肝本身的凝血异常，还是存在隐匿型的DIC，亦或诊断DIC的存在，目前尚存在不一致的报道，没有明确而完整的定论，与临床病理变化之间的联系尚需要积累更多资料。
2、VIII：C的鉴别价值
VIII因子除了在肝脏合成外，尚有肝外其他途径，如血管内皮细胞和脾脏都可合成VIII。肝功能衰竭时，血浆中VIII：C正常或增高。其原因尚不十分清楚，有报道可能是严重肝病时，其在肝外合成代偿性增加，加之肝脏清除能力降低，内毒素及免疫因素刺激使之合成与释放增加所致（7，17）；而Hollestellem J等人（18）通过在MRNA和蛋白两个水平上研究认为：肝病患者血浆中VIII：C水平的增高与VWF在肝脏的合成增加和LRP（低密度脂蛋白受体相关蛋白）的表达减低有关，而不是VIII因子合成的增加。
但是，当肝功能衰竭并发DIC时，VIII因子被大量消耗而使血浆中VIII：C明显减低。因此，VIII：C降低可以作为肝病并发DIC的一个重要的鉴别指标。我国将VIII：C《50%作为诊断肝病并发DIC的必备指标之一。
值得注意的是，VIII：C减低是在肝病并发DIC后凝血因子被大量消耗后所致，而对DIC早期高凝状态及凝血酶生成无鉴别价值。
3、分子标志物联合应用的早期诊断价值
国内外报道的常用的DIC早期分子标志物有FPA、F1+2、SFM、TAT、PAP、TpP。
分子标志物F1+2、,FPA和TAT是反应凝血活性亢进和血栓形成倾向的早期指标。其中，F1+2的浓度直接反映凝血酶生成的全量，而FPA和TAT反映凝血酶生成的一部分。因此，F1+2是反映凝血酶生成的最敏感指标。这些分子标志物在早期DIC的诊断中有重要价值(7)。张燕等通过动态观察发现：DIC早期时常规实验室检查正常而TAT，F1+2，D-二聚体检测明显异常，他们认为TAT，F1+2，D-二聚体这些分子标志物能早期诊断DIC。颜存粮等通过复杂的统计学评价认为：早期确诊DIC并指导相应干预措施可改善患者预后，因此选择DIC早期发生的标志物如SFM、TAT、PAP、F1+2、FPA等更有效；而依靠临床表现和DIC晚期发生的实验室证据如PLT、PT、APTT、FIB等效果欠佳。袁宏等报道同时观察D-D和TpP两项指标，尤其是TpP出现早且特异性高，对DIC有早期诊断价值。
对于肝衰竭并发DIC，Iwabuchi S,Takatori M 等报道：通过PAP（PIC）和D-DIMER联合检测能够鉴别止凝血异常是来自并发的DIC还是来自肝脏本身缺陷。PAP水平检测与PLG和A2-PI不同，很少受肝功能影响。因此PAP与FPA、F1+2、TAT同时检测，对肝病并发DIC早期诊断十分重要。
综上所述，肝衰竭本身的凝血和纤溶异常增加了与DIC的鉴别难度。DIC的一般筛选试验（PT，APTT，TT，FIB，PLG，PLT等）对肝病并发DIC的诊断效果欠佳。但是可以肯定的是：在临床上出现用肝病本身不能解释的止凝血异常表现，有特异性的DIC早期分子标志物（D-D，SPA，F1+2，SFM，TAT，PAP等）支持，必备的凝血因子VIII：C《50%的鉴别，无疑使肝病并发DIC的早期诊断和确诊率都得到极大的提高，在临床上对这些危重患者的诊治和预后都有着重要的意义。
