一例慢性乙肝病例分析
病史
一般资料：男，37岁，中学毕业，已婚，河北人。主诉：乏力、纳差、尿黄伴咳嗽1周。现病史：1周前无明显诱因自觉乏力、食欲不振、伴恶心未吐，同时发现尿黄如浓茶，自服胃药、消炎药，效果不佳，后在当地医院检查肝功 ALT 1751U/L，TBIL 182.4μmol/L，HBVM：HBsAg(+)，HBeAg (+)，HBcAg (+)为进一步治疗，于2006年12月22日收住我院。
病史：既往体健、无烟酒嗜好，无其他疾病。家族史：患者母亲因肝癌30年前去世，哥哥因肝硬化去世。弟弟HBsAg(+)。
检查结果：
体格检查：精神可、营养正常、皮肤巩膜重度黄染、肝病面容。肝掌（-）蜘蛛痣（-），右肺底可闻及湿罗音， 腹平软，肝脏未及，脾脏肋下及边，Murphy’s（-），肝区叩痛（-），腹水征（±），双下肢无浮肿，NS（-）。
实验室检查：入院后主要化验结果:ALT 1606.0U/L（正常参考范围：5-40 U/L），AST 1376U/L（正常参考范围：8-40 U/L），TBiL 181.3μmol/L（正常参考范围：μmol/L），ALB 34.8 g/L（正常参考范围：36-55 g/L），PTA 49.283%，HBsAg(+)，HBeAg (+)，HBeAb(+)，HBcAg (+)。HBV DNA 1.17 E+7copies/ml；AFP：536.88ng/ml；HAV（-）、HCV（-）、HEV（-）。
辅助检查：超声：脾厚43mm，肋下11mm，sv：8mm。弥漫性肝病表现、脾大、胆囊炎及腹水少量。
入院诊断：慢性重度乙型病毒性肝炎；急性黄疸型待排 ；肺部感染。
治疗思路
诊疗经过：入院后给予保肝、退黄、抗炎（肺部感染）治疗，主要用药有复方甘草酸苷（美能）、多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）利肝康、苦黄等。患者食欲好转，但胆红素水平一度升高到385.4μmol/L，临时应用甲基强的松龙40mg/d，共3天，同时给予白蛋白和血浆，之后肝功能逐步好转。结合体检及肝病家族史诊断考虑慢性乙型肝炎急性发作，于入院后第五天给予拉米夫定抗病毒治疗。症状及实验室指标逐步恢复正常。住院54天于2007-2-14出院。
出院时肝功：ALT 25.6U/L，AST 30.9U/L，TBiL 42.3 μmol/L，AFP 199.79ng/ml，PTA 87.008%，HBV DNA 3.36 E+3copies/ml。
患者由于自费一直选用拉米夫定抗病毒治疗，抗病毒5W HBVDNA 3.34E+3copies/ml，8W后小于检测下限（<500 copies/ml）。属于早期病毒学应答。随后坚持门诊随访，肝功能稳定正常，HBV DNA持续小于检测下限，彩超检查未见异常。但E抗原持续阳性，HBsAg滴度持续高水平，AFP正常。于2012-7-23抗病毒治疗290周，第一次出现病毒突破，达到1.11 E+5 IU/ml。肝功正常。无自觉症状。
依据指南抗病毒治疗开始联合阿德福韦酯。（患者因自费拒绝HBV DNA耐药位点检测）之后病毒载量逐步下降，但未到检测下限。联合治疗24周后拉米夫定改为恩替卡韦，病毒载量水平继续缓慢下降，于2014-4-2（联合用药抗病毒88周）降至1.17E+2 IU/ml，仍未低于检测下限（100IU/ml）。肝功正常。2014-8-11再次回升至HBV DNA 3.3E+2 IU/ml，建议换用替诺福韦，因患者顾虑费用问题，直到2014-10-10开始应用替诺福韦300mg/d。2015-1-12（TDF抗病毒13周）检测HBV DNA <100IU/ml，肝功正常。随访至今。
预后：至今TDF单药治疗129周，HBV DNA持续低于检测下限，未发生肾功能的损害。肝功能、血常规持续正常范围内，肝脏超声出现脂肪肝，未见肝硬化表现及肝脏占位。无肌肉骨关节的疼痛。HBeAg滴度缓慢下降，但未出现血清学转换。
最新结果：2017-3-31：ALT 38.2U/L，AST 27.9U/L，TBiL 10.9 μmol/L，ALB 46.4g/L，eGFR 108.15ml/min/L，CR 66.8 μmol/L，BUN 5.23mmol/L，HBV DNA <100IU/ml；WBC6.63E+9/L，RBC 5.02E+12/L，Hb 160g/L，PLT 149E+9/L，AFP 0.829ng/ml。
病例分析
（一）患者以及疾病特征
年轻男性患者、有肝病家族史，以慢性肝炎急性发作起病。
（二）诊断过程的合理性
根据病史、体征、实验室检查等指标，诊断符合我国2010年慢乙肝诊断标准[1]，确诊为慢性乙肝。
（三）治疗方案的科学性
起病急、肝功损伤重、但肝脏再生能力强、及时给予保肝、退黄、支持、对症，及时应用激素减轻炎症反应，避免重症化，同时及时加用抗病毒药物，使病毒载量迅速下降，最终肝功得以恢复。随访期间根据HBV DNA载量的变化，及时调整抗病毒方案，控制疾病无进展。
患者度过急性发作期以后，一直坚持抗病毒治疗，最初6年能够保持稳定，HBV DNA保持在检测下限以下。当单用拉米夫定发生病毒学突破时，按照当时2012年各种指南推荐联合阿德福韦酯。另一方面按照优化治疗的原则，应在24周时病毒载量应达到检测下限。但患者并未出现满意的治疗应答，当时替诺福韦尚未广泛应用，故治疗方案调整为抗病毒作用更强的恩替卡韦与阿德福韦酯联合，仍具有一定疗效，其病毒载量缓慢下降，未达理性目标，最终选用TDF抗病毒，用药5周后HBV DNA小于检测下限。
病例讨论
患者起始应用LAM抗病毒治疗，治疗第6年出现病毒学突破，分析发生LAM耐药，遗憾的是未做HBV DNA序列测定。在改用联合抗病毒后近2年时间HBV DNA随缓慢下降，但未达到检测下限，由于患者8年内已经先后使用了3种抗病毒药物。其中LAM发生病毒耐药是比较常见的，即使强效抗病毒药物恩替卡韦5年耐药率仍然有1.2%[2]，分析患者存在多重耐药[3]的情况。如何进一步挽救治疗是该患者当时的问题。
TDF具有较低的病毒耐药变异率[4]，其强效低耐药是其较为突出的特点，已经被列为更新后各大指南优先推荐的抗病毒药物。该患者治疗13周即出现了病毒学应答，同时伴有表面抗原滴度下降。表明TDF在体内能快速有效地发挥其抗病毒作用。2017年2月的APASL的大会上候金林教授公布我国TDF应用的数据，治疗慢乙肝患者240周未发现病毒耐药病例，同时也表明TDF是挽救不能获得理想病毒学应答患者的一个有效选择。本例患者的经历与上述数据吻合，同时经近11年的抗病毒治疗患者无肝病进展。
治疗或用药方面的经验、心得体会
TDF是强效低耐药的抗病毒药物，可以遵循指南对于初始抗病毒患者首选；对于慢乙肝的患者，无论是采用单药还是联合抗病毒方案，治疗24周时仍未将HBV DNA水平降至检测下限的，建议尽早换用TDF单药治疗；HBsAg定量对抗病毒效果也有判断意义；积极抗病毒治疗有效抑制肝脏疾病的进展。
参考文献
1.Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Disease,Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J].Chin J Hepatol,2011,19(1):13-24.(in Chinese)
中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华肝脏病杂志，2011,19(1):13-24.
2.2015年中国：慢性乙型肝炎防治指南.
3.杨丹红，赵年丰，潘红英等. 替诺福韦酯挽救治疗核苷（酸）类药物多重耐药慢性乙型肝炎患者的疗效观察 [J]．中华肝脏病杂志，2015,23(1):75-76.
4. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1．Three year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. [J]Gastroenterology. 2011,140(1):132-143．
