LAM应答不佳患者换用TDF的临床疗效
病史
一般资料：男性，54岁，个体经营，已婚。主诉：主因“乏力、纳差2年余”门诊治疗。现病史：患者2011年7月，因“乏力、纳差”就诊于山东省中医院，行乙肝五项、生化、腹部B超等检查，结果提示：ALT 60U/L，HBsAg阳性，血糖10.57mmol/L。诊断为慢性乙型肝炎，给予中药及胰岛素治疗。病情无明显缓解。2012年11月HBV DNA为2.74×107copies/ml，加用拉米夫定治疗。2013年5月复查， HBV DNA降至8.75×103copies/ml。 2013年9月 HBV DNA 升至1.92×108 copies/ml，为进一步治疗来院。既往史：无。家族史：无。
实验室检查：生化：ALT 70U/L；血糖8.8mmol/L；磷0.74mmol/L；BUN 8.8；CR 94；病毒学：HBV DNA 2.13×107copies/ml；血清学：HBsAg 11073.36 IU/ml（阳性），HBeAg 442.445 S/CO（阳性），Anti-HBeAg 19.38（阴性），乙肝核心抗体 10.60（阳性）。辅助检查：腹部B超提示肝硬化。体格检查：慢性肝病面容，未见肝掌及蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染；心肺查体未见异常；腹平软，无压痛反跳痛，肝、脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。诊断：e抗原阳性慢性乙型肝炎、代偿期肝硬化、2型糖尿病
治疗路线图
患者HBV DNA变化图
检测下线：1000copies/mL
血清学变化
安全性
肾功能：治疗期间肌酐正常，eGFR在2016年3月18日复查显示 73.49，未调整剂量继续观察；2016年8月26日复查 eGFR 97.07，恢复正常范围。血磷：基线血磷0.74mmol/L ，TDF治疗期间血磷在0.66～0.93mmol/L波动，属于轻度低磷，建议定期监测，服用含磷食物。
诊断过程的合理性
HBeAg阳性慢乙肝：血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。
HBV相关肝硬化临床诊断必备条件包括：(1)组织学或临床提示存在肝硬化的证据；(2)病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物。
病例分析/讨论——治疗方案的科学性
◆抗病毒治疗适应症
《2015中国慢乙肝指南》推荐的抗病毒治疗适应症为：HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20 000 IU/ml；ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2 XULN。
对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：(1)存在明显的肝脏炎症(2级以上)或纤维化，特别是肝纤维化2级以上(A1)。(2)ALT持续处于l×ULN至2×ULN之间，特别是年龄>30岁者，建议行肝活组织检查或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。
该患者2012.11检查提示：生化：ALT 68U/L，HBV DNA2.74×107copies/ml，B超提示结节型肝硬化，具有抗病毒治疗的适应症。
◆抗病毒药物选择
《2010中国慢乙肝指南》指出，代偿期乙型肝炎肝硬化治疗指证为：不论ALT是否升高，HBeAg阳性者，HBV DNA≥104拷贝/ml，HBeAg阳性者，HBV DNA≥104拷贝/ml，需开始抗病毒治疗。治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要交长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。
该患者2012年11月起使用核苷类药物--拉米夫定治疗。2010年指南中提到，拉米夫定随治疗时间的延长，病毒耐药突变的发生率增高。而恩替卡韦2005年已上市，因此，该患者起始LAM治疗欠妥。
◆LAM经治患者临床治疗方案
LAM经治患者临床治疗方案包括：（1）ETV 序贯治疗方案；（2）联合ADV挽救治疗方案；（3）TDF治疗LAM经治或耐药慢乙肝患者的临床数据。
方案一：ETV 序贯治疗方案
LAM与ETV有交叉耐药位点，耐药风险大。
S：敏感；I：中度敏感/敏感性降低；R：耐药
LAM经治失败患者ETV序贯治疗显著增加耐药发生率：LAM耐药患者换用1mg ETV治疗，耐药率逐年增加，6年累计耐药率达57%。
ETVr：恩替卡韦耐药；LAMr：拉米夫定耐药
方案二 Add-on ADV挽救治疗方案
LAM耐药后LAM+ADV比换用ETV病毒学应答率高且耐药发生率低。
一项多中心、前瞻性、随机研究，入选219例LAM耐药患者，随机分为两组，ADV+LAM组(n=110)和ETV1.0mg组(n=109)。基线HBV DNA水平分别为7.05 ± 1.07和6.90 ± 1.04 log IU/ml。治疗24个月。评估病毒学疗效. ITT分析：209例（LAM+ADV:n=110；ETV:n=109）;PP分析：180例（两组各90例）
方案三：TDF治疗LAM经治或耐药慢乙肝患者的临床数据
121研究评估了TDF治疗LAM耐药患者的疗效和安全性。该项研究为前瞻性、随机、双盲、多中心的240周研究，入选280例LAM耐药CHB患者（HBV DNA ≥3 log10 IU/ml)，随机分为TDF组（n=141）和FTC/TDF组（n=139）。研究主要终点为 96周达到HBV DNA<69 IU/ml（400拷贝/ml）的患者比例。基线时，48%患者是HBeAg阳性，平均HBV DNA为5.70 log10 IU/mL. 基因型分布：22% A, 14% B, 19%C, 及45% D。拉米夫定平均治疗3.8年。
研究结果显示，治疗5年，TDF组和FTC/TDF组的病毒学应答率均为83%；两组治疗5年均未检测出TDF相关耐药。
一项系统回顾及meta分析，评估了以TDF为基础的挽救治疗策略对LAM-R患者的疗效，纳入了1项随机双盲多中心研究，1项多中心回顾性队列性研究和3项回顾性研究。包括683例LAM-R慢乙肝患者，其中TDF单药治疗139例，TDF联合其他NA治疗444例分析显示，针对拉米夫定耐药患者以TDF单药与TDF为基础的联合治疗方案相比较，在病毒转阴率上48周无显著差异（RR
= 0.95,95%CI = 0.88-1.03, P = 0.25）。
病例分析/讨论——对拉米夫定经治挽救方案比较总结
治疗方案的安全性分析
2015APASL指南指出，TDF治疗慢乙肝肾脏耐受性良好。基线肾功能正常的患者，TDF连续治疗3-5年，肌酐清除率<50 ml/min的患者极不常见（<1%）。大约1%的患者出现低磷血症（<2mg/dl或0.65mmol/l），不调整药物剂量、停止治疗或补充磷治疗，大多数患者可以自行恢复。仅有数例Fanconi综合征的报道，但是停用TDF后，可以很快缓解。
病例总结
严格评估患者基线指标，明确是否需要抗病毒治疗；治疗药物选择：初始治疗时优先推荐强效药物TDF或ETV；治疗中定期检测HBV DNA以及时发现应答不佳，如发生LAM 应答不佳，不应序贯ETV，应换用TDF；核苷（酸）类药物整体安全性和耐受性良好，针对ADV和TDF类，应定期检测血磷和肌酐，一旦确诊为药物性相关的肾损伤/低磷血症等应及时停药或改用其他方案，并给予积极的相应的治疗干预。
-
焦点事件
