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福州大学《先进功能材料》：新型骨粘合剂的设计策略

2019.12.05

　　骨具有层级结构和精确的无机-有机界面，是一种不断进行自我修复以维持其承重特征的动态组织。但当骨折或骨缺损时，需要手术干预来固定破裂的组织并促进愈合，传统的使用金属板和螺钉的方法虽然得到广泛应用，但通常会遭受疾病的困扰。

　　随着科学技术的发展，基于水凝胶的骨粘剂正逐渐引起人们的关注，有望彻底改变骨修复的临床治疗方法，但是，目前的产品仍然存在严重缺陷。因此，亟需开发一种新型具有生物相容性和强耐水粘附性的骨粘合剂，以在湿生物环境中实现骨折和缺损的稳定治疗。

　　近期，福州大学杨黄浩研究员提出了一种新型骨粘合剂的设计策略，能够在骨重塑过程中提供稳定的骨折固定并加速骨的再生。该粘合剂以单宁酸（TA）作为酚醛胶分子，与丝素蛋白（SF）和羟基磷灰石（HA）自发共组装，得到无机-有机杂化水凝胶（SF @ TA @ HA）。并证明了该水凝胶不仅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且能够在体内早期促进骨缺损的再生。

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　　物理特性

　　TA能够诱导SF和HA的分子排列，得到分级无机-有机杂化水凝胶（SF @ TA @ HA）。如图1A所示，研究人员首先将HA纳米颗粒添加到TA水溶液中，获得经TA修饰的HA纳米颗粒（TA @ HA）；随后将SF溶液与TA @ HA水溶液剧烈混合以自发组装成3D凝胶。

　　研究人员通过宏观剥离实验检验水凝胶的粘合性能，如图1B所示，SF @ TA @ HA对底物表现出很强的粘附力，与基底间的界面处存在明显的裂纹和剥离滞后；图1C表明SF @ TA @ HA是可模制的，能够重新成型为各种形状，以满足不同应用的需求。

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图1. SF@TA@HA的制造原理及性能测试

　　体外骨骼固定能力

　　由于骨组织的主要成分是胶原蛋白和HA，因此SF @ TA @ HA中的酚部分可以通过分子间相互作用形成与骨组织间的强结合力。研究人员将新鲜的猪骨制备为破裂的组织，如图2A所示，再将SF @ TA @ HA应用于骨骼表面，使两块骨骼连接起来，可在切口部位观察到较强的附着力；图2B显示了对湿骨的粘合强度随时间的延长迅速增加，35分钟内达到最大值。这种快速而牢固的防水粘合力将有助于SF @ TA @ HA的临床应用。

　　由于体内组织粘附的形成经常暴露于血液，随后，研究人员评估了存在血液时水凝胶的粘附性能，结果如图2C所示，即使暴露在血液中，水凝胶仍然能够保持牢固的附着力。而现阶段常用的PMMA和CPC骨粘剂则表现出很弱的粘附强度，这些结果均表明，SF @ TA @ HA在湿生物环境中具有较强的固定能力。

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图2. SF@TA@HA在潮湿环境下的固定特性测试

　　生物相容性和生物降解

　　研究人员将SF @ TA @ HA皮下植入大鼠体内后，评估了SF @ TA @ HA的体内生物相容性和生物降解性（图3A）；当植入45天时，降解率高达77.5%。

　　在临床应用中，控制降解速率对于确保骨粘连剂在组织愈合之前不会完全降解至关重要。图3D显示了SF @ TA @ HA的降解促进了细胞生长以及新组织逐渐取代了水凝胶，第30天时开始形成胶原蛋白，第45天形成致密的细胞外基质。这表明SF @ TA @ HA具有十分优异的生物相容性，并在体内具有可控的降解行为。

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图3. SF @ TA @ HA的生物相容性和生物降解测试

　　SF @ TA @ HA的体内评估

　　为了检测SF @ TA @ HA在体内修复破裂骨组织的能力，研究人员使用破裂的大鼠股骨进行了固定刚度的评估。如图4所示，SF @ TA @ HA处理的大鼠股骨显示出与正常大鼠股骨相似的断裂阻力，而未经处理的大鼠股骨在相同的机械负荷下持续继发性脱位。骨折骨组织中机械强度的恢复证明了固定方法的有效性，使用SF @ TA @ HA作为骨粘合剂，可以在手术后尽早承受负荷。

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图4. 植入8周后对SF@TA@HA固定的体内测试

　　抗菌能力

　　除了稳定的骨折固定和加速骨的再生，对于SF @ TA @ HA来说，临床抵抗感染的能力也同样十分重要。研究人员选择大肠杆菌和金黄色葡萄球菌来评估SF @ TA @ HA的抗菌活性。如图5所示，将细菌与SF @ TA @ HA孵育后的悬液用于琼脂平板的接种，SF @ TA @ HA组的菌落数明显少于对照组，说明细菌生长受到SF @ TA @ HA的抑制。表明SF @ TA @ HA在慢性骨重塑过程中具有出色的抗感染能力。

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图5. SF@TA@HA的抗菌能力测试

　　本篇文章中，研究人员模仿了胶粘剂分子在天然骨骼中的关键作用，制备了高性能的骨骼粘合剂SF @ TA @ HA。这种粘合剂不仅在体内实现了对骨骨折的充分固定和及时的机械修复，同时能够加速缺损骨的再生。我们相信，该系列骨粘合剂在未来将极大的拓宽骨治疗的临床应用，为骨缺损和骨折的治疗提供新的治疗方法！

　　原文链接：

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201908381

先进材料福州大学骨粘合剂

高分子科学前沿

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