揭示脂肪组织巨噬细胞促炎性极化的分子机制
中国科学院院士、中科院生物物理研究所研究员阎锡蕴课题组在Advanced Science上，发表了题为CD146 Associates with Gp130 to Control a Macrophage Pro-inflammatory Program That Regulates the Metabolic Response to Obesity的论文，首次报道了CD146分子在肥胖相关脂肪组织巨噬细胞促炎性极化中的作用，为肥胖引起的代谢综合征提供了新的治疗策略。
肥胖及其相关合并症、2型糖尿病和心血管疾病是威胁生命的慢性疾病。大量证据表明，慢性炎症在肥胖相关的胰岛素抵抗等病理状况中具有因果作用。脂肪组织巨噬细胞（ATM）在机体瘦的状态下约占脂肪基质部分（SVF）的5%，在肥胖期间则高达50%，被公认为肥胖炎症的关键贡献者。巨噬细胞通常被归类为促炎细胞（M1 细胞）或抗炎细胞（M2 细胞）。在肥胖过程中，巨噬细胞倾向于M1-极化，促进脂肪组织的炎症进展，导致全身性胰岛素抵抗；而逆转M1向M2极化则与较少的炎症、较低的体重、改善的胰岛素敏感性和白色脂肪褐变有关。
课题组前期在Cell Research（2017）上发表的论文首次报道了CD146分子在动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞泡沫样细胞上的功能与机制，提示了CD146与巨噬细胞的促炎性极化有关。为了进一步探究CD146是否调控巨噬细胞经典的M1及M2型别转化，课题组采用高脂诱导的肥胖模型探索CD146分子在脂肪组织巨噬细胞中的功能及机制。
本研究发现，CD146+巨噬细胞在肥胖脂肪组织中大量累积，并与体重增加、全身炎症和肥胖引起的胰岛素抵抗正相关。敲除巨噬细胞CD146基因或靶向CD146的抗体可减轻肥胖相关的慢性炎症和代谢功能障碍。进一步的机制研究表明，巨噬细胞CD146与IL-6细胞因子家族的受体信号复合物的共同亚基-糖蛋白130(Gp130)相互作用。CD146/Gp130的相互作用一方面竞争性抑制IL-6诱导的STAT3信号活化（M2极化相关的重要转录因子），另一方面激活JNK信号，上调表达M1相关炎症因子与SOCS3-强大的STAT3信号抑制剂，双管齐下，促进ATM的促炎极化。抗CD146抗体破坏CD146/Gp130的相互作用，解除对IL-6信号的双重抑制，使ATM转向抗炎极化，从而减轻肥胖引起的慢性炎症和代谢功能障碍。该研究阐明了高脂环境下的巨噬细胞极化机制，并为肥胖相关代谢综合征的治疗提供了新的治疗靶标。
-
技术原理
