1型糖尿病自身免疫损害机制研究进展
【摘要】 1型糖尿病（type1diabetes，T1DM）是一种自身免疫性疾病（Autoimmune disease），由于某些遗传因素与环境因素的共同作用，引发了胰岛β细胞为主体的慢性自身免疫损害反应，β细胞可被细胞毒性T细胞、细胞因子或NO损伤，导致一种缓慢发生的、累积性加重的胰岛β细胞毒效应，最终引起糖尿病发作。
【关键词】 1型糖尿病;自身免疫性疾病;综述
1 引起T1DM自身免疫性胰岛损害的细胞免疫作用
近年的研究表明，T1DM患者的胰岛细胞周围有CD4+ 和CD8+ T细胞以及自然杀伤细胞等单个核细胞的浸润，这也是自身免疫性疾病的一个特征。T淋巴细胞是其中一个最主要的群体，且参与自身免疫过程［1］ 。Kanagawa等［2］ 指出NOD鼠中自身反应性T细胞若要避免胸腺的阴性选择，则必须有转基因和内源性两种TCR的表达。最近Chaturedi［3］ 发现I-Abetag7肽反应性T细胞与T1DM相关。Kagi等［4］ 报道两种致糖尿病自身免疫损害机制是通过两个细胞群体表现的。CD8+ T细胞通过穿孔素依赖的细胞毒性溶解β细胞，而CD4 + T细胞、巨噬细胞和树突状细胞通过TNFR1依赖的β细胞毒性起作用。有报道认为CD4 + T细胞在T1DM发病中起了较大作用。如Grser等［5］ 报道CD4+ T细胞辅助功能缺失情况下，处于激活状态的AI4克隆型可促进T1DM形成。根据产生细胞因子的不同，CD4辅助性细胞可分为Th1和Th2亚群。已发现Th1和Th2细胞是相互拮抗的，可导致Th1或Th2主导的免疫反应［6］ 。Th1细胞可合成几种化学激活因子，其中包括淋巴趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞炎性蛋白-1β。其中一些如RANTES、MCP-3、MCP5和细胞因子反应基因-2（CRG-2）.IFN诱导蛋白-10（IP-10）都与Th1细胞有关，而不是Th2细胞［7］ 。近年有报道在慢性炎性自身免疫性疾病（如T1DM）中，Th1细胞有致病性，而Th2细胞有保护性。但也有报道在某些情况下Th2致病，尚未得到进一步证实［5］ 。
2 参与T1DM胰岛损害过程的细胞因子
细胞因子（Cytokine，CK）可由T细胞和活化的巨噬细胞释放。对NOD小鼠和BB大鼠的研究已证实β细胞损伤性胰腺炎与细胞因子（IL-1、TNF-α和IFN-α）和1型细胞因子（IFN-γ、TNF-β、IL-2和IL-12）的表达增多有关，而非损伤性（良性）胰腺炎与2型细胞因子（IL-4和IL-10）和3型细胞因子（TGF-β）的表达增多有关［8］ 。
TNF-α基因定位于HLA区域，且与T1DM相关。Obayashi等［9］ 对年幼发病患者和成年发病患者的观察表明，TNF-α的多态性与T1DM发病年龄相关，并影响β细胞的炎性反应过程。Bopogamage等［10］ 对感染柯萨奇B4和A7病毒的小鼠研究显示有两个与TNF-α相关的血清葡萄糖高峰，这表明TNF-α对β细胞有损害作用。
Ablamunits等［17］ 研究证实了非肥胖糖尿病（NOD）鼠中T细胞产生IFN-γ增多可促进糖尿病的形成。雄性NOD鼠与雌性相比在胰岛损伤中可产生较多的IL-4和较少的IFN-γ，这与它们的低发病率相关［12］ 。Reddy S［13］ 等应用免疫组织化学的方法来研究环磷酰氨（Cy）加速糖尿病形成的雌性NOD鼠胰腺在不同时间点（0，4，7，11d和糖尿病发作时）的IFN-γ和IL-4的表达情况。结果在环磷酰氨致糖尿病过程中，不论是胰岛炎还是糖尿病发作前后，特异性免疫细胞中的IL-4和IFN-γ表达都增多。
3 T1DM发病过程中自身免疫损害与氧化侵袭的关系
在T1DM中，胰岛浸润性巨噬细胞产生IL-1，IL-1可使β细胞中NO、神经酰胺、前列腺素、热休克蛋白合成增多，并激活蛋白酶，对β细胞的能量合成、胰岛素基因的表达和cAMP的合成有抑制作用，并通过NO抑制胰岛素刺激分泌偶联的不同部位［14］ 。已证实一氧化氮（NO）对β细胞的损害起作用，NO的三种来源是SNAP、NOR3和NOC7，由细胞因子诱导性的NO异构合成酶（iNOS）作用产生。NO抑制β细胞功能、损害β细胞的机制部分是由于定位于β细胞线粒体的酶被激活，这种酶含硫离子中心或基因。胰腺内部IL-1的释放也通过过量的NO来抑制β细胞功能。而且IL-1同时诱导iNOS和COX-2（细胞因子诱导性环氧异构合成酶）的表达。COX-2使前列腺素和血栓烷产生过量，甚至iNOS产生的NO可直接刺激活化COX的异构体，更增高了致炎因子的产量［15］ 。Nakata等［16］ 发现SNAP可使细胞内Ca 2+ 聚集增多而引起凋亡。SNAP诱导的凋亡可被一种Ca 2+ 螯合剂BAPTA-AM所阻断，也可被Ca 2+ 激活中性蛋白酶的抑制剂所阻断。由此说明过量的NO可致凋亡，细胞内Ca 2+ 增多和继之Ca 2+ 激活中性蛋白酶的激活是重要机制。近年有报道活性氧（ROS）对β细胞的坏死和1型糖尿病的恶化起了至关重要的作用，有证据表明抗氧化防御系统的增强可减低动物模型或人的T1DM易感性，这说明胰腺特异性ROS产物在细胞自身免疫或炎性反应中起重要作用，细胞因子胰岛β细胞毒效应是由自由基介导的。而这是通过活化转录因子NFkappaB完成的。各种致糖尿病因子都可能导致ROS生成增多，然后激活对氧化还原酶敏感的NFkappaB，这可能是细胞因子和趋化性抗原表达的最初始反应。ROS的级联放大效应导致了β细胞的凋亡或坏死［17］ 。由此，抗氧化剂的应用可抑制NFkap-paB的活化，这对治疗有重要意义［18］ 。
总之，细胞毒性T细胞及其产生的细胞因子，在ROS中介下，导致胰岛β细胞自身免疫损害引发糖尿病，深入研究胰岛β细胞自身免疫损害的机理，将为有效防治糖尿病提供细胞分子水平作用靶点。
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