免疫治疗中常见的肿瘤生物标记物的概述
免疫治疗中常见或潜在的生物标记物主要与以下几个机制有关：1）肿瘤抗原，能够提示高频突变和新抗原的生物标记物，例如肿瘤突变负荷（TMB）、高度微卫星不稳定（MSI-H）等；2）炎性肿瘤微环境，能够提示炎性表型的生物标记物，例如PD-L1、炎性特征等；3）肿瘤免疫抑制，即除PD-1/CTLA-4以外能够明确肿瘤免疫逃逸的生物标记物，例如Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3等；4）宿主环境；5）肠道微生物，能够提示宿主环境特征的生物标记物。
（1） PD-L1
程序性死亡分子配体-1（PD-L1）是一种细胞表面蛋白，通过与活化的T、B细胞表面的PD-1受体相互作用，使T细胞失活，不再攻击肿瘤细胞。临床试验发现PD-L1的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加相关，并且死亡风险增加4.5倍； [26] 在肺非鳞癌患者中，PD-L1高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更优。 [23] [24]
（2） 肿瘤突变负荷（TMB）
肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）指的是一份肿瘤标本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。高TMB肿瘤细胞可能具有更多的新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿瘤T细胞相应增多，因而可推测高TMB患者对肿瘤免疫治疗产生反应的可能性更高。 [27] 但值得注意的是，不同的癌种TMB表达水平不尽相同，某些肿瘤患者的总体TMB水平会更高。
（3） 错配修复（MMR）
错配修复（mismatch repair，MMR）指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2。而在错配修复的过程中，部分情况下可能会出现某一个MMR蛋白缺失，从而导致未能成功检测错误的情况，这种情况便被称为错配修复功能缺失（dMMR）。 [28] 有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，临床研究发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人PD-1抑制剂的应答。 [29]
（4） 微卫星不稳定性（MSI）
微卫星是在人的基因组中发现的一种串联重复DNA序列，如ATATATAT、CTCTCTCT、GGGG或AAAA。 [30] 微卫星不稳定是基因组高频突变所致的分子表型，是由错配修复系统受损后无法修复微卫星区域的突变产生的。 [29] 高度微卫星不稳定（MSI-H）就是指肿瘤的5个微卫星标记物中至少有2个标记物不稳定；仅1个标记物不稳定被归类为低度微卫星不稳定（MSI-L）；没有不稳定标记物则为微卫星稳定（MSS）。 [31] 临床试验发现，MSI-H的患者对免疫治疗的应答更优。 [32]
（5）肠道微生物群（microbiome）
最近，肠道微生物群与免疫治疗的关系受到密切关注。一项研究表明， [33] 肠道菌群可以调节抗黑色素瘤免疫治疗的反应。“有利”的肠道微生物组（如高多样性和富含Ruminococcaceae/Faecalibacterium）会增强抗原呈递，改善T细胞功能和肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫反应。而“不利”的肠道菌群（如低多样性和富含Bacteroidales）会破坏抗肿瘤反应。提示在接受免疫检查点抑制剂治疗时，应进行肠道菌群评估。也有研究提示，抗生素的应用因为对肠道微生物的影响，可能会消弱免疫治疗的效果，但结论还需要进一步的证据来支持。
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