陈大华/孙钦秒团队 蛋白聚集参与果蝇寿命调控新机制
传统观点认为，真核细胞中RNA结合蛋白（RBPs）通过它们的RNA结合结构域（如KH、RRM结构域等）与其靶RNA结合形成RNP复合物（RNA granules， RNA颗粒），从而调控靶RNA的命运和功能【1，2】。近来研究揭示，许多RBPs含低复杂度Low Complexity（LC）结构域【3-5】。LC结构域不仅可以通过液-液相变形式，调控RBPs “自我聚集”的状态，同时也可能以低亲和力形式与RNA结合参与RNA颗粒的组装，但是LC结构域与RNA相互作用的生物学功能及其调控机制远不清楚。有趣的是，一些RBPs不仅含有LC结构域，同时还具有酶的活性（如泛素和去泛素的酶活），LC与RNA相互作用是否影响蛋白的相变、聚集，进而调控酶活是RNA生物学领域中的一个值得关注的研究方向。
Otu家族蛋白代表一大类去泛素化蛋白酶。果蝇Otu 蛋白是第一个被鉴定的Otu家族成员，并具有结合RNA的特性，但与其它Otu家族成员相比，果蝇Otu 蛋白具有独特的酶活中心。有趣的是，果蝇Otu还含有一个经典的LC结构域，但其生物化学和生物物理特性不详。
中科院动物研究所陈大华和孙钦秒研究组对果蝇Otu的酶学特性和生物学功能进行了长期和系统的研究【6】。2019年3月14日，他们在Molecular Cell上发表文章LC Domain-Mediated Coalescence Is Essential for Otu Enzymatic Activity to Extend Drosophila Lifespan，发现LC结构域调控Otu蛋白相变，并在Otu的“自我聚集”行为中发挥着不可或缺的作用。重要的是，“聚集”形式的Otu蛋白作为一种有活性蛋白酶，催化底物的去泛素化。进一步研究发现，RNA通过与Otu蛋白LC结构域结合促进Otu的“自我聚集”，并正向调控其酶的活性。遗传学研究表明，Otu酶活功能对于控制正常水平的肠道免疫活性，保证肠道屏障的稳态维持至关重要。当Otu表达失调或蛋白聚集受阻时，果蝇肠道屏障功能受损，免疫信号紊乱，寿命缩短。
体内Otu的“自我聚集”行为和酶活是一个可调控过程。分子伴侣蛋白Bam与Otu蛋白形成复合物，促进Otu聚集，增强其去泛素化酶活性，协助参与对免疫信号及寿命的调节。同时Bam的表达随年龄的增长呈动态性变化，在果蝇成长和衰老过程中，Bam的动态变化影响并调节了Otu的活性，从而调节果蝇寿命。机制上，Bam/Otu复合物靶向IMD信号通路重要因子dTraf6，影响其K63位泛素链的切割。Otu/Bam/dTraf6三者形成可调节的“反馈轴”，在果蝇衰老过程中动态调控IMD免疫信号通路，影响果蝇肠道的屏障及稳态，进而影响果蝇寿命。
图 Otu-Bam-dTraf6调控轴调节果蝇免疫及肠道稳态
蛋白在细胞中的状态直接影响细胞的命运决定及疾病的发生。大量研究表明，蛋白的聚集异常是阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症等许多神经退行性疾病的病因【7，8】。果蝇Otu研究揭示蛋白“自我聚集”不仅可以控制酶的活性，以应对生理和环境的变化， 同时这一动态调控机制对于维持肠道稳态，个体健康及延缓衰老上具有重要意义。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.02.004
参考文献
1. Lunde, B.M., C. Moore, and G. Varani, RNA-binding proteins: modular design for efficient function. Nat Rev Mol Cell Biol, 2007. 8(6): p. 479-90.
2. Kiebler, M.A. and G.J. Bassell, Neuronal RNA granules: movers and makers. Neuron, 2006. 51(6): p. 685-90.
3. Han, T.W., et al., Cell-free formation of RNA granules: bound RNAs identify features and components of cellular assemblies. Cell, 2012. 149(4): p. 768-79.
4. Kato, M., et al., Cell-free formation of RNA granules: low complexity sequence domains form dynamic fibers within hydrogels. Cell, 2012. 149(4): p. 753-67.
5. Murray, D.T., et al., Structure of FUS Protein Fibrils and Its Relevance to Self-Assembly and Phase Separation of Low-Complexity Domains. Cell, 2017. 171(3): p. 615-627 e16.
6. Ji, S., et al., Bam-dependent deubiquitinase complex can disrupt germ-line stem cell maintenance by targeting cyclin A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017. 114(24): p. 6316-6321.
7. Bentmann, E., C. Haass, and D. Dormann, Stress granules in neurodegeneration--lessons learnt from TAR DNA binding protein of 43 kDa and fused in sarcoma. FEBS J, 2013. 280(18): p. 4348-70.
8. Kim, H.J., et al., Mutations in prion-like domains in hnRNPA2B1 and hnRNPA1 cause multisystem proteinopathy and ALS. Nature, 2013. 495(7442): p. 467-73.
