蛋白聚集的机理
蛋白质聚集通常是通过一系列过程实现,首先是蛋白内部结构的变化导致形成二聚体或寡聚体,随后聚集体生长,最终形成亚可见或可见的颗粒。
1. 初始聚集/成核
蛋白质存在一定固有的构象波动或局部结构扰动,这些结构的变动可能会导致蛋白质中具有聚集倾向的序列或“热点(hot spot)”被暴露,进而使其与另外的蛋白质结合形成二聚体和/或寡聚体,这即是最初形成聚集体,也被称为成核。其中这些热点可能会位于蛋白质的不同区域,如CDR1, Fab, Fc, CH2 或CH3等。
蛋白质结构的扰动可能会由不良的溶剂条件如低pH、有机溶剂或压力条件等因素引起。因此,这些聚集体的初始成核速率可能与蛋白质构象稳定性或灵活性相关。
除此之外,非原有的蛋白寡聚体也会成为初始聚集的核,这些寡聚体可以是二聚、三聚,乃至更高阶的聚集体。这些聚集体可以通过分子间的相互作用而形成。对于结构扰动导致的聚集或者解折叠导致的聚集,单体分子被认为是成核的关键因素。
尽管在蛋白质聚集过程中存在多种弱的蛋白-蛋白相互作用,一种占主导作用的相互作用被认为是静电相互作用,其直接或间接通过促进其他相互作用(如疏水相互作用、氢键、范德华力等)而使得蛋白发生聚集。
2. 聚集体生长
成核后,初始的寡聚体生长形成更大的聚集体。聚集体的生长可通过多种机理发生: 单体-聚体的相互作用、聚体-聚体相互作用或两者均有。聚集体的成长可以通过蛋白质的构象稳定性或胶体稳定性(蛋白-蛋白相互作用)来控制。
聚集体的生长往往是一个非线性过程,随着核和初始聚集体随时间的增加,其会呈现指数增长,也因此蛋白质聚集常被描述为二阶或高阶过程。
随着蛋白质聚集体的生长,其最终可能会形成不可溶颗粒,并表现出不同的形貌。
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