从肿瘤标志物应用所引发的思考
作者：谢志贤 刘倩
单位：卫生部北京医院检验科
肿瘤标志物已成为临床上最常见的检测项目。从健康人群体检到疑似肿瘤患者的筛查，乃至肿瘤患者病情进展、治疗疗效监测、预后等，但凡涉及肿瘤标志物结果的解读，临床医师都会碰到各种各样的问题。如何正确解读肿瘤标志物，是我们应用肿瘤标志物之前要解决的首要问题。
患者肿瘤标志物升高，该如何解释？需要根据患者的具体情况探究。
肿瘤标志物作为健康人群查体项目是否合适？肿瘤标志物临床应用的最大价值在于监测病程进展、预后等，部分还可以应用于肿瘤复发的监测。
联合检测肿瘤标志物，就一定能提高肿瘤诊断的灵敏度和特异性吗？在选择肿瘤标志物组合时，一定要参考已有的临床研究证据进行，避免不必要的浪费金钱和医疗资源。
一定是出于肿瘤的考虑才检测肿瘤标志物吗？其实，肿瘤标志物除了可以辅助恶性肿瘤的诊断、监测、疗效观察、预后等，还可以应用于良性疾病的诊断和监测。
关于肿瘤标志物，目前公认的权威定义：指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或是由机体对肿瘤细胞反应而产生和(或)升高的、可预示肿瘤存在的一类物质，存在于血液、体液、细胞或组织中[1]。顾名思义，肿瘤标志物被用于肿瘤的诊治，但其检测意义仅限于此吗？请看下面这个病例。
某女，47岁，以发热、胸水就诊，入院后检测WBC 19.92×109/L，分类中性粒细胞0.92，抗核抗体(ANA)弱阳性，余正常。进行抗炎治疗1周效果不明显，再做全面检查仍未见异常，仅发现糖类抗原(CA)19-9从最初的15.6 kU/L，3周后上升至2347.5 kU/L，此后迅速降至正常。最终临床诊断为系统性红斑狼疮(SLE)。
该病例CA19-9检测结果一出，临床医师首先想到的是患者是否有消化系统恶性肿瘤，后来通过一系列全面检查，排除了这一可能，于是医师对患者CA19-9结果的莫名升高无法解释。可见，我们对肿瘤标志物的认识不够全面，还存有一些误区，这种误区目前普遍存在。哪里出问题了呢？先从头认识一下肿瘤标志物。
1948年，有医师观察发现，本周蛋白可能与多发性骨髓瘤相关，从此揭开了肿瘤标志物研究的序幕。最开始，研究者相信肿瘤组织会产生异于人体正常组织的特殊物质，如果这些物质分泌入血，就可以被检测到，从而判断出肿瘤的发生。基于这种设想，将这一类物质命名为"肿瘤标志物"。但是经过几十年的研究，又发现之前的假设过于理想化。目前被称为"肿瘤标志物"的物质中，没有一个是肿瘤组织或细胞所特有、而正常组织细胞不分泌的，即现有的肿瘤标志物在正常组织和肿瘤组织中均有分泌，只是分泌的数量有不同，这就是我们目前将肿瘤标志物用于辅助临床诊断的基础。既然肿瘤标志物在每个正常人体内都有低量分泌，那么只要检测结果高就代表有肿瘤发生吗？不是！再以参考值范围的概念来说明。
一个检测项目的参考值范围，临床上更多叫"参考区间"，是依据美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)2008年5月发布的文件C28-P3[2]制定的，意思是在95%健康人群中的平均水平，即健康人群中有95%的检测值处于参考值范围内，还有5%的健康人在参考范围之外，比参考值范围或高或低。95%的选取是统计学概念，之所以选定95%，而不选定90%或99%，也是统计学家和医学专家经过大量实验数据验证后得出的最有利于临床诊疗应用的结果。
肿瘤标志物应用方面常见的认识误区
误区1
肿瘤标志物检测结果异常就可以诊断相关肿瘤，肿瘤标志物阴性就可以排除相关肿瘤。从"肿瘤标志物"和"参考值范围"的定义可以看出，"肿瘤标志物检测结果异常"可以是健康人的肿瘤标志物水平处于95%参考值范围区间之外，也可能是患者患有某种良性疾病，这种良性疾病刺激身体器官组织肿瘤标志物的分泌。事实上，几乎每种肿瘤标志物都在某些良性疾病中有所升高。例如，甲胎蛋白(AFP)属于胚胎抗原，在女性妊娠期会由于胎儿的存在而升高；癌胚抗原(CEA)在肝、胰、胆管、肾、肺、乳腺等的非恶性病变时，也可以出现不同程度的升高；急性胰腺炎、急性肝炎等能引起CA19-9升高，但一般增高幅度不大；前列腺特异性抗原(PSA)在良性前列腺炎和前列腺增生的时候升高。但是，良性病变引起的肿瘤标志物升高幅度有限，有研究显示，良性增生引起的肿瘤标志物升高很少超过参考值范围的2～3倍，而恶性肿瘤引起的升高常常是5倍以上[3,4]。
每个健康人体内的各种肿瘤标志物都有各自的基础水平，每个人的基础水平不同，可能非常低，也可能接近参考范围上限值，甚至偶尔高于参考范围上限。因此，个体肿瘤标志物阴性不能排除相关肿瘤，肿瘤标志物水平的动态变化才是至关重要的。
误区2
肿瘤标志物的检测有助于肿瘤的早期诊断和筛查。由于大部分肿瘤标志物既无器官特异性，又无肿瘤特异性，在许多良性疾病情况下，也可以出现血清浓度异常；同时，一般肿瘤标志物在癌变初期敏感性很低(约5%～20%)。所以通常除了对特定的高危人群以外，肿瘤标志物应用于大范围无症状人群的肿瘤筛查意义不大。其实，肿瘤标志物临床应用的最大价值在于监测病程进展、预后等，部分还可以应用于肿瘤复发的监测。在恶性肿瘤早期诊断方面，由于其敏感性和特异性都很低，应用价值很低[5]。所以现在普遍存在的健康人员查体时加入肿瘤标志物筛查，作者个人认为意义不大。
误区3
肿瘤标志物只要联合检测效率就高。由于肿瘤标志物的特异性和灵敏度不尽人意，临床上常联合几种肿瘤标志物同时检测，以提高对疑似肿瘤辅助诊断的灵敏度或特异性。但是，联合检测的配伍方式必须建立在大量临床实验数据的基础上，并非随意增加一个肿瘤标志物，就能使某种肿瘤诊断的灵敏度和特异性提高。例如，前列腺特异性抗原联合游离前列腺抗原可以提高前列腺癌诊断的灵敏度和特异性，排除良性前列腺疾病如前列腺增生、前列腺炎等的干扰[6]。但如果再加上CEA、AFP、CA125等肿瘤标志物中的任何一种或全部，并不能提高诊断灵敏度和特异性，一味叠加毫无意义。因此，在选择肿瘤标志物组合时，一定要参考已有的临床研究证据进行，避免不必要的浪费金钱和医疗资源。
误区4
肿瘤标志物只限于肿瘤方面的诊治。大量现代研究发现，肿瘤标志物除了可以辅助恶性肿瘤的诊断、监测、疗效观察、预后等，还可以应用于良性疾病的诊断和监测。临床上最常见的应用应该是AFP和人绒毛膜促性腺激素(HCG)了。作为肿瘤标志物，AFP是原发性肝细胞癌的监测治疗的最佳指标，HCG则是用于生殖细胞肿瘤的辅助诊断指标。
因为AFP可通过胎盘，所以在孕妇血清中可检测到高浓度的AFP，其值在妊娠32～36周之间达到高峰。它是产前监测的一个重要临床指标。在相应妊娠周数时AFP水平比对应的正常水平大幅升高与神经管缺陷有关，单胎妊娠时羊水中AFP显著升高提示胎儿存在神经管缺陷的高度可能性；妊娠10周后，AFP不正常的低水平提示唐氏综合征；检测羊水中的AFP对产前监护也很重要。HCG除了辅助诊断生殖细胞肿瘤外，对于孕早期的孕妇，当其体内48 h血HCG水平上升低于70%时，临床高度怀疑宫外妊娠及先兆流产的可能性，因此HCG经常被用于宫外妊娠和先兆流产的辅助诊断。
通过对几个误区的剖析，我们更为全面地了解肿瘤标志物。最后我们看一下文首的病例。患者血CA19-9入院后一度升至2347.5 kU/L，主治医师在排除肿瘤可能而对患者CA19-9升高无法解释的情况下要求检验科会诊。CA19-9是一种糖蛋白肿瘤抗原，胚胎期主要分布于正常胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等处，成年期则在胰、胆管中少量生成，一般在唾液、胰液、乳汁等分泌液中含量较高，而在正常血清中含量较低，通常<10 mg/L。虽然CA19-9是临床胰腺癌诊断监测的首选标志物，但是和其他肿瘤标志物一样，CA19-9在许多脏器的恶性和良性病变中都有可能升高[7]。例如，由于其仅仅通过胆汁排泄，有时微量胆汁淤积就能导致CA19-9水平可观地升高；其升高也可见于胃肠道及肝脏的各种良性和感染性疾病(>500 kU/L，大部分100 kU/L)，也可见于胰腺纤维囊肿病。文首提到的病例经过全面体格检查和各科室联合会诊，最后发现患者有明显的胆汁淤积症状，推断是患者胆汁淤积导致CA19-9达到了较高水平，而并非恶性肿瘤引起。
在当前，肿瘤标志物几乎成为每例患者的必查项目，其研究也可谓日新月异。现有的肿瘤标志物，既非肿瘤独有，也非肿瘤诊断独用。因此，有越来越多的学者呼吁将"肿瘤标志物"更名为"生物标志物"，以消除多年来"肿瘤标志物"这个名称给患者和医师带来的认识上的误区。
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