维生素D与肿瘤相关疾病的研究进展（一）
作者单位：新疆医科大学第一附属医院内分泌科， 新疆乌鲁木齐830011
【关键词】 维生素D 肿瘤
数十年来对维生素D的研究主要集中在钙磷代谢的调节作用，近年来维生素D被证实具有更为广泛的生物学效应，包括抑制多种类型细胞的增殖，诱导细胞调亡和分化，调节机体免疫系统的功能等。Michael等［1］研究发现，身体中的大多数组织及细胞都存在维生素D受体及把循环中的1，25（OH）D转化为有活性的1,25（OH）2D3的转化酶，为这个维生素的功能提供了一些新的观点，它在降低一些慢性疾病发生率方面扮演着重要的角色，其中包括常见的肿瘤,自身免疫性疾病，传染性疾病，心脏病等。相关研究表明1,25（OH）2D3可抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞分化，有不少研究发现1,25（OH）2D3及其类似物对前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌及肺癌等均有抑制增殖、促进调亡的作用，与其它抗肿瘤药物具有协同作用，阻止肿瘤生长及转移。
1 维生素D的来源、代谢
维生素D既是一种维生素，也是一种类固醇激素，分为内源性和外源性两种，内源性是人体皮肤中的7脱氢胆固醇经波长290～320
mm的紫外线照射先转化为维生素D3前体,在体温作用下逐渐转化成维生素D3（胆骨化醇
cholecalciferol）。维生素D在小肠中以乳糜微粒形式吸收，胆盐促进其吸收。在血液中与α球蛋白（DBP）结合后转运，先在肝脏线粒体经25羟化酶系统作用转变为25（OH）D，随后转运至肾脏近曲小管上皮细胞在线粒体内经1羟化酶作用生成1,25（OH）2D3，它是活性最强的维生素D代谢衍生物。维生素D在最近研究中发现除了对肠、骨骼、肾脏有重要作用外，还在皮肤角质层细胞、胰岛细胞、淋巴细胞及早幼粒细胞中发现了维生素D受体，此外,1,25（OH）2D3对淋巴细胞、单核巨噬细胞以及胸腺细胞的增殖分化也有较深远的影响，作为一种免疫调节因子，1,25（OH）2D3同样引起了人们的关注。
2 维生素D的受体结构及功能
维生素D受体(vitamin
D
receptor,VDR)属类固醇激素/甲状腺激素受体超家族，存在于靶细胞核内,是1,25(OH)2D3发挥生物学效应的核内受体,可分为多个功能区，其中A/B区是一个很弱的自主调控功能区，D区为铰链区，可能和定位有关，而C区和E区位则是VDR的主要功能区，C区为DNA结合区（DBD），主要参与DNA顺序识别，也部分参与异二聚体的形成［2］：E区为配体结合功能区（LBD），主要功能是结合配体，与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体VDR/RXR，该区的羧基末端有一配体依赖的转录激活区，称之为AF2，能与C区AF1协同作用［2］。因此，VDR在本质上是一种配体依赖性的核转录因子,它在维持机体钙、磷代谢、调节细胞增殖分化等方面起重要作用。VDR的表达与人类癌细胞株的分化程度有关，它可以作为预测癌症病人临床治疗预后的生物学指标之一。1,
25(OH)2D3对肿瘤细胞具有直接及间接调节作用，直接作用为1,25(OH)2D3与肿瘤细胞核内的VDR特异性结合后,使VDR与视黄醛酸受体结合形成复合物，该复合物能够与相应目的基因的启动子区域的作用元件结合，启动或抑制该基因的转录活性；间接作用为通过调节其它细胞的基因转录，如调节CD8+CTL细胞产生抗肿瘤细胞因子，从而间接影响肿瘤细胞的生长及分化。
3 1，25（OH）2D3与肿瘤
体外研究表明［3］，1，25（OH）2D3可促进外周单核细胞向吞噬细胞诱导分化，促进单核细胞、巨噬细胞向破骨细胞方向分化，加快骨吸收，而对淋巴细胞都有抑制作用，但对粒细胞的吞噬功能和杀菌能力无明显影响，其对白血病细胞、肿瘤细胞以及皮肤细胞的生长分化均有调节作用，近年来对1，25（OH）2D3抗肿瘤作用机制的研究表明，除了上述的机制外还有包括诱导肿瘤细胞周期阻滞及调亡，同样可以通过降低IGF的活性来抑制肿瘤细胞生长，抑制端粒酶活性、抑制肿瘤转移、侵袭及血管形成。肿瘤细胞的细胞周期动力学特点是肿瘤细胞G1期→S期控制点失常，细胞群体主体分布于DNA合成活跃期S期，而分化细胞群体主要分布于DNA合成静止期G1/G0期。因此G1期被认为是细胞分化期，G1期的细胞停滞可作为诱导分化的判断指标。新的研究发现，1，25（OH）2D3抑制肿瘤细胞生长的重要机制是抑制肿瘤细胞周期的进展［4］，其可诱导多种类型的细胞停留在细胞周期的G1期，同时S期细胞数目下降，即发生G1期的阻滞。1,25(OH)2D3对乳腺癌细胞、皮肤癌细胞、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤细胞、肺癌和结肠癌等恶性细胞有生长抑制效应，并可诱导人粒系白血病细胞向单核细胞分化［5］。
3.1 1，25（OH）2D3与乳腺癌
乳腺癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤,国内外对其病因进行了大量研究。Berger在1988年发现VDR存在于正常乳房及其他上皮组织中。2000年Colston等［6］的研究发现，循环中1，25（OH）2D3的浓度在怀孕及哺乳期时增高，目前已有研究证明正常乳腺组织中存在1α羟化酶，这些研究证明1，25（OH）2D3在乳汁的生成及分化中起重要作用。1,25(OH)2D3与维生素D受体结合后可抑制乳腺癌细胞的生长和转移［7］。bcl2基因是公认的抗凋亡基因,bcl2常见于雌激素受体阳性的乳腺癌，Wang等
［8］发现雌激素能明显提高bcl2
mRNA的水平，并可保护MCF7细胞免受凋亡。乳腺癌是一种全身性的疾病，其治疗效果已不仅局限于手术范围的大小，综合性治疗在生存率方面占的比例越来越重要。随着维生素D非经典作用研究的进展，研究者发现1,
25(OH)2D3有促进乳腺癌细胞株凋亡的作用，而且与化疗药物、放射治疗联合应用效果更明显。三苯氧胺(tamoxifen,TAM)已广泛用于雌激素受体阳性的各期乳腺癌的治疗,但在用药过程中出现的TAM耐受及肿瘤进展是不容忽视的临床问题。刘静等［9］研究显示1,25(OH)2D3和TAM均可下调bcl2的表达，两药联用bcl2几乎不表达，结合两者联用时MCF7细胞凋亡增加，表明两者联用可有效地消灭肿瘤细胞，保护人体正常细胞，具有协同作用。他莫西芬(Tamoxifen,TAM)为代表的选择性雌激素受体调节剂(SERM)
是目前临床上治疗乳腺癌的最具代表性的内分泌治疗药物，由于其仅能使部分雌激素受体阳性的乳腺癌患者受益,而雌激素受体阴性的患者极易对其产生耐药性［10］,从而限制了其疗效的发挥。郎海滨等［11］研究发现1,25(OH)2D3靶控雌激素受体α表达载体联合他莫西芬可以阻止雌激素受体α阴性的MDAMB231乳腺癌细胞的周期进程并诱导其发生凋亡,从而使原本对他莫西芬耐受的乳腺癌细胞恢复对其的化疗敏感性。放疗是一种重要的治疗手段，特别是在保乳术的治疗方案中尤其如此。李冰燕等［12］发现1,25(OH)2D3和辐射联合作用后，MCF7细胞在G1期和G2都出现阻滞,
S期延迟，因此1, 25(OH)2D3可增加γ射线对乳腺癌细胞的杀伤能力。在乳腺癌的治疗中1,25(OH)2D3有望成为新一代辅佐药物。
