关于BRCA相关癌症风险评估、遗传咨询和基因检测的建议-1
译者注：
基因检测作为精准医学的一个重要内容已经被广泛采用。然而，目前我国对人群进行基因检测以判定疾病的发生或预后预测仍然缺乏有效管理，其中被忽略的重要环节是拟进行的基因检测是否存在必要性的风险评估，即益大还是弊大。遗传咨询还没有得到高度重视或机制不健全，造成基因检测的滥用。美国预防服务工作组（USPSTF）发表的“关于BRCA相关癌症风险评估、遗传咨询和基因检测的建议”将给我国相关工作者提供参考作用。
摘要
重要性
乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）潜在有害突变与罹患乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的风险增高密切相关。在美国女性中，乳腺癌是仅次于非黑色素瘤皮肤癌之后的最常见癌症和第二大癌症死亡原因。BRCA1/2突变发生率在普通人群中为1例/300-500例女性，占乳腺癌病例的5%-10％和卵巢癌病例的15％。
目的
更新2013年美国预防服务工作组（USPSTF）关于BRCA相关癌症风险评估、遗传咨询和基因检测的建议。
证据综述
USPSTF审视了BRCA1/2潜在有害突变的风险评估、遗传咨询和基因检测的证据。证据来自于以下人群，包括从未被诊断患有BRCA相关癌症的无症状女性；已完成治疗且现在被认为没有癌症的既往诊断为乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的人群。此外，USPSTF评价了可能降低携带潜在BRCA1/2有害突变的女性罹患乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌风险的干预措施，包括提高筛查频率、药物治疗和降低风险的手术治疗。
结果
有充分的证据表明，对于家族史或个人史与BRCA1/2有害突变风险增高相关的女性，或血统中与BRCA1/2基因突变相关的女性，进行风险评估、遗传咨询、基因检测和干预措施将带来适当的益处。对于其个人史或家族史或血统与BRCA1/2基因有害突变风险增加无关的女性，进行风险评估、遗传咨询、基因检测和干预措施的收益甚微、甚至无益。同时USPSTF发现，无论家族史或个人史如何，进行风险评估、遗传咨询、基因检测和干预措施可造成的总体危害仅为小到中等。
结论和建议
USPSTF建议初级保健临床医生应当使用适当、精简的家族风险评估工具来评估具有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的个人史或家族史的女性，或血统中与BRCA1/2基因突变相关的女性。经风险评估后发现结果阳性的女性，应接受遗传咨询。如接受咨询后表明为高风险个体，则应进一步接受基因检测（B推荐）。USPSTF建议不要对个人史或家族史或血统与潜在有害的BRCA1/2突变无关的女性进行常规风险评估、遗传咨询或基因检测（D推荐）。
前言
美国预防服务工作组（USPSTF）就没有明显相关症状或体征的患者提供特定预防保健服务的有效性建议。
USPSTF的建议是基于服务益处和危害的证据以及对两者平衡的评估。USPSTF不考虑在评估中提供服务所带来的成本。
USPSTF认为临床决策应涉及多方面考虑，而不仅限于证据。临床医生应该了解证据，但要根据特定的患者或情况制定个性化决策。同时，USPSTF强调，政策和医保的决策除临床益处和危害的证据之外，还应考虑其他因素。
建议和证据摘要
USPSTF建议初级保健临床医生应当使用适当、精简的家族风险评估工具来评估具有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的个人史或家族史的女性，或血统与BRCA1/2基因突变相关的女性。经风险评估后发现结果阳性的女性，应接受遗传咨询。如接受咨询后表明为高风险个体，则应进一步接受基因检测（B推荐）（图1）。USPSTF不建议对个人史或家族史或血统与BRCA1/2潜在有害突变无关的女性进行常规风险评估，遗传咨询或基因检测（D推荐）。
重要性
BRCA1/2潜在有害突变与乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌以及腹膜癌的风险增加有关。在美国女性中，乳腺癌是仅次于非黑色素瘤皮肤癌之后的最常见癌症和癌症死亡第二大原因。据估计，BRCA1/2突变发生率在普通人群中为1例/300-500例女性，占乳腺癌病例的5%-10％和卵巢癌病例的15％。当女性BRCA1/2基因发生有临床意义的突变时，其罹患乳腺癌的风险将增高。BRCA1/2基因突变使70岁前罹患乳腺癌的风险增加45%-65％。BRCA1突变使罹患卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的风险增加39％，BRCA2突变则使罹患上述癌症的风险增加10%-17％。
检测
遗传风险评估和BRCA1/2突变检测是一个多步骤过程。首先要识别患者，包括具有乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌家族史或个人史者；或家庭成员有已知BRCA1/2有害突变；或血统与BRCA1/2基因突变相关。其次，有临床意义的BRCA1/2突变风险可以由适当培训的医疗保健临床医生通过遗传咨询来进一步评估，然后对选定的高风险个体进行基因检测以及对结果进行检测后咨询。USPSTF发现，有充分的证据表明家族风险评估工具可准确识别BRCA1/2突变可能性增加的女性。初级保健临床医生可以使用这些工具以指导转诊至遗传咨询。
USPSTF此前已确定，有充分的证据表明目前的基因检测可以准确地检测出已知的BRCA1/2基因突变。
筛查，遗传咨询和基因检测的益处
USPSTF发现有充分的证据表明，对于家族史与BRCA1/2基因有害突变风险增加相关的女性，进行风险评估、遗传咨询和基因检测将带来适当的益处。
而对于家族史与BRCA1/2基因有害突变风险增加无关的女性进行风险评估、遗传咨询和基因检测的收益甚微、甚至无益。
筛查，遗传咨询和基因检测的危害
USPSTF发现有充分的证据表明，进行风险评估、遗传咨询、基因检测和干预措施可造成的危害仅为小到中等。
USPSTF 评估
USPSTF得出中度确定性结论，对于家族史或个人史与BRCA1/2有害突变风险增加相关的女性，进行BRCA1/2突变风险增加的风险评估，BRCA1/2突变的基因检测以及降低风险的干预措施，所带来的净收益大于危害。
USPSTF得出中度确定性结论，对于家族史或个人史与BRCA1/2有害突变风险增加无关的女性，进行BRCA1/2突变风险增加的风险评估，BRCA1/2突变的基因检测以及降低风险的干预措施，所带来的危害大于益处。
临床考虑因素患者人群
该建议适用于BRCA相关癌症无症状且BRCA突变状态未知的女性（图2）。它包括从未被诊断患有BRCA相关癌症的女性；已经完成治疗并且被认为现在没有癌症，但尚未经检测的既往乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌人群。虽然这项建议适用于女性，但净收益的评估是受生物学性别（即，男/女）而非社会性别认定所驱动。人们应该考虑其出生时的性别，以确定哪种建议最适合他们。
风险评估
BRCA1/2基因突变具有家族聚集的特点，呈现出来自母亲或父亲家庭的一种常染色体显性遗传模式。从患者处获取诊疗史和家族史时，初级保健临床医生应当询问癌症的具体类型，原发部位，是否有家庭成员罹患癌症以及亲属是否同时罹患多种类型的原发性癌症。临床医生还应询问该患癌家庭成员包含近亲（即，父母和兄弟姐妹）和远亲（即，姨姑、叔伯、祖父母和堂表兄弟姐妹）的诊断年龄，死亡年龄以及性别。
对于家族中有罹患乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌的家庭成员或有上述类型癌症个人史的女性，初级保健临床医生可以使用适当、精简的家族风险评估工具来确定是否需要深入的遗传咨询。USPSTF评估的工具包括：安大略省家族史评估工具（表1），曼彻斯特评分系统（表2），转诊筛查工具（表3），谱系评估工具（表4），7-问题家族史筛查工具（表5），国际乳腺癌干预研究工具（Tyrer-Cuzick）（表6）以及BRCAPRO的精简版本。这些工具中的每一个都经过验证，可以准确评估携带有害的BRCA1/2突变的可能性。它们可用于指导转诊至遗传咨询，以进行更明确的风险评估。一般乳腺癌风险评估模型（如，基于Gail模型的国家癌症研究所乳腺癌风险评估工具）并非为识别BRCA相关癌症风险而设计，因此不适用于风险评估。
一般而言，这些精简的家族风险评估工具包含有BRCA1/2潜在有害突变可能性增大的相关因素。这些因素包括：50岁之前的被诊断的乳腺癌，双侧乳腺癌，同一个体诊断为乳腺癌和卵巢癌，男性亲属被诊断为乳腺癌，多个家庭成员患乳腺癌，一个或多个家庭成员患两种主要类型的BRCA相关癌症（如卵巢癌）以及德系犹太血统。USPSTF认为每一种风险评估工具都具有优势和局限性，并且没有充分的证据推荐任意一种优于其他。
遗传咨询
遗传咨询过程包括详细的亲缘分析和BRCA1/2潜在有害突变的风险评估。它还包括对测试候选人的识别、患者教育、基因检测的益处和危害的讨论、测试后结果的解释以及管理选择的讨论。关于BRCA1/2突变检测的遗传咨询应由经过培训的卫生专业人员进行，包括经过适当培训的初级保健临床医生。一些专业组织对提供全面遗传咨询的必要技能和培训进行了描述。
基因检测
BRCA1/2突变检测应仅在下列情况进行：当个体提示有遗传性癌症易感性个人史或家族史；当个体愿意与经过适当培训、提供遗传咨询和解释检测结果的健康专业人员进行交流；以及当检测结果有助于临床决策。临床实践指南建议，BRCA1/2突变检测首先应从与已知BRCA相关癌症的亲属开始（包括男性亲属），以便确定在检测没有癌症的个体之前是否能从家族中检测到临床有意义的突变。如果没有罹患与BRCA相关癌症的家庭成员，则应先检测突变可能性最高的亲属。所需的突变分析类型取决于家族史。具有已知突变家族史的个体或某些突变（如，德系犹太人“创始人突变”）频发祖先的后裔，可以针对这些特定突变进行测试。由于风险评估主要基于家族史，因此对于有限或未知家族史的女性应当如何评估BRCA1/2突变风险以及潜在的转诊咨询或基因检测尚不明确。
BRCA1/2突变的测试对已知突变具有高度敏感性和特异性。2013年，美国最高法院裁定已鉴定的人类基因不能申请ZL保护，此后可用的测试选择发生了变化。在此之前，美国的BRCA1/2突变检测主要是由一个实验室进行。自该裁决以后，测试选择明显增加，有超过80多种基因包括BRCA1/2突变在内的测试组套以及检测直接面向消费者销售。
2015年更新的《美国医学遗传学和基因组学学会指南》推荐了新的标准术语来描述经基因检测所确认的BRCA1/2突变，这五层术语系统包括“致病性”、“可能致病性”、“不确定性意义”、“可能良性”以及“良性”。
治疗和干预
对于BRCA1/2突变增加癌症风险的管理超出了本建议声明的范围。一般而言，管理携带BRCA1/2有害突变的女性可采用多种干预措施组合，以降低未来的癌症风险。这些干预措施包括提高筛查频率，降低乳腺癌风险的药物治疗，降低风险的乳房切除术和输卵管-卵巢切除术。
其他工具和资源
美国国家癌症研究所癌症遗传服务目录提供了一项清单给专业人士，以便他们能提供癌症遗传学相关服务，包括癌症风险评估、遗传咨询和基因检测。
其他相关的USPSTF建议
USPSTF建议临床医生为乳腺癌高风险和不良药物反应低风险的女性开具降低风险的药物，如他莫昔芬，雷洛昔芬或芳香酶抑制剂（B推荐）。建议不要在无乳腺癌患病风险的女性中常规使用药物来降低原发性乳腺癌风险（D推荐）。
USPSTF建议不要对女性进行卵巢癌筛查（D推荐）。该建议不适用于已知基因突变增加其卵巢癌患病风险的女性（如，BRCA1/2突变）。对于无症状女性因早期发现和治疗一系列妇科疾病需要而开展的盆腔检查筛查，USPSTF没有充分的证据评估其带来的益处和危害的平衡（I声明）。
